Künstliches Thymusgewebe lässt Immunzellen reifen

In der Immunabwehr spielt der Thymus eine Schlüsselrolle, denn hier reifen Abwehrzellen des Immunsystems heran, die so genannten T-Lymphozyten (T-Zellen). Aus Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark einwandern, entstehen unterschiedliche T-Zelltypen, die auf bestimmte Aufgaben spezialisiert sind.

Forscher am Max-Planck-Institut für Immunologie und Epigenetik in Freiburg haben nun im Mausembryo ein künstliches Thymusgewebe erzeugt, um darin Abwehrzellen heranreifen zu lassen. Dadurch haben sie herausgefunden, welche Signalstoffe die Umwandlung der T-Zellen steuern. Die Ergebnisse sind ein erster Schritt auf dem Weg zur Herstellung künstlicher Thymusdrüsen, die das Organ bei Schädigung ersetzen könnten.

Als Teil der Immunantwort sind die T-Zellen dafür zuständig, Eindringlinge und entartete Zellen im Körper aufzuspüren und zu vernichten. Ihre Vorläufer bilden sich im Knochenmark. Angelockt von chemischen Signalen wandern sie von dort aus in den Thymus ein. Das kleine Organ oberhalb des Herzens ist in Nischen gegliedert, die den Zellen die für ihre Entwicklungsschritte jeweils notwendigen Umgebungsbedingungen bieten. Hier wandeln sie sich in verschiedene T-Zelltypen um, die schließlich in den Körper entlassen werden.

Entscheidend für die Reifung der Vorläuferzellen sind Signalstoffe, die in der jeweiligen Nische aktiv sind. So bestimmt eine Kombination aus vier Proteinen − der beiden Chemokine Ccl25 und Cxcl12, des Cytokins Scf und des sogenannten Notch-Liganden DLL4, ob Vorläuferzellen in eine bestimmte Nische des Thymus gelockt werden und wie sie sich dort weiterentwickeln. Welche Kombination der Faktoren für die Entwicklung eines bestimmten Zelltyps verantwortlich ist, war bisher jedoch noch nicht bekannt.

Forschern des Freiburger Max-Planck-Instituts ist es nun gelungen, den Steuerungsmechanismus aufzuklären. „Wie sich die Vorläuferzellen weiterentwickeln, hängt von überraschend wenigen Faktoren ab und folgt einfachen Regeln“, sagt Thomas Boehm. „So reichen beispielsweise nur zwei Faktoren, nämlich Cxcl12 und DLL4 aus, damit die T-Zell-Vorläufer die Hälfte ihrer Entwicklung zurücklegen. Von da aus sind es nur noch wenige Schritte bis hin zu zwei Typen von fertigen T-Zellen mit den Oberflächenmolekülen CD4 und CD8. Früher dachte man, die Steuerung sei viel komplizierter“, erklärt der Wissenschaftler.

Um zu testen, wie sich die unterschiedlichen Kombinationen der vier genetischen Faktoren auf die Reifung und Differenzierung der Immunzellen auswirken, haben die Forscher im Mausembryo eine künstliche Thymusumgebung geschaffen. Dazu haben sie zunächst den Transkriptionsfaktor Foxn1 ausgeschaltet. Fox1 ist dafür verantwortlich, dass all diejenigen Gene auf der Erbsubstanz abgelesen werden, die für die vier entscheidenden Proteine kodieren. Foxn1 ist daher eine Art „Generalschalter“, mit dem sich alle relevanten Gene auf einmal ausknipsen lassen. Nachdem die Forscher auf diese Weise ein funktionsloses Thymusgewebe erzeugt hatten, schalteten sie anschließend nacheinander die Gene einzeln oder in Kombination wieder an und beobachteten, welchen Effekt dies auf die Entwicklung der Vorläuferzellen hatte.

Interessanterweise konnten die Wissenschaftler auch die Vorläufer von B-Lymphozyten und von Mastzellen in die künstliche Thymusumgebung locken und sie dort reifen lassen. Diese beiden Immunzelltypen entwickeln sich normalerweise ausschließlich im Knochenmark. Indem die Forscher den Notch-Liganden DLL4 ausgeschaltet ließen, konnten sie die Reifung dieser Zellen auch im künstlichen Thymusgewebe steuern. Dies legt nahe, dass im Knochenmark ähnliche genetische Faktoren wirken wie im Thymus.

„Unsere Ergebnisse sind nicht nur für das Verständnis grundlegender immunologischer Prozesse relevant“, sagt Thomas Boehm. „Sie stellen auch erste Schritte auf dem Weg zur Herstellung künstlicher Thymi dar. Damit können wir eines Tages vielleicht Menschen helfen, deren Thymus beispielsweise durch eine Tumorbehandlung geschädigt wurde“, hofft der Wissenschaftler.

Ansprechpartner

Dr. Thomas Boehm
Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, Freiburg
Telefon: +49 761 5108-329
Fax: +49 761 5108-323
E-Mail: boehm@immunbio.mpg.de
Originalpublikation
Lesly Calderón, Thomas Boehm
Synergistic, context-­dependent and hierarchical functions of epithelial components in thymic microenvironments

Cell, March 30, 2012