Kontrolle der Angst entschlüsselt

Wenn ein gesunder Mensch einer bedrohlichen Situation ausgesetzt ist, reagiert er mit einer angemessenen Verhaltensreaktion und verfällt weder in Gleichgültigkeit noch in Panik, wie zum Beispiel Angstpatienten.

Mit Hilfe von genetischen Studien an Mäusen entdecken Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie nun zwei gegenläufige neuronale Regelkreise zur Angst-Erzeugung und Angst-Auslöschung. Beide werden von dem Stress vermittelnden Botenstoff Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) und dessen Rezeptor 1 (CRHR1) vermittelt.

Das Vorhandensein dieser Faktoren in Glutamat ausschüttenden Nervenzellen in Gehirnbereichen des limbischen Systems aktiviert ein neuronales Netzwerk, das Angstverhalten verursacht. Andererseits führen diese Faktoren im Bereich des Mittelhirns in Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen zu Angst lösendem Verhalten. Da bei vielen Patienten mit einer affektiven Erkrankung Störungen der Stressfaktoren nachweisbar sind, vermuten die Wissenschaftler pathologische Veränderung der CRHR1 abhängigen Regelkreise als Ursache der gestörten Emotionalität.

Die Reaktion eines Organismus auf Stress gehört zu den überlebenswichtigen Strategien, um mit Einflüssen der Umwelt umzugehen. Eine balancierte emotionale Reaktion ist dabei von besonderer Bedeutung und unterliegt einer höchst komplexen molekularen Regulation. Ein zentraler molekularer Faktor der Stressreaktion ist das Corticotropin-Releasing Hormone (CRH), welches im Gehirn ausgeschüttet wird und den Organismus in Alarmbereitschaft versetzt. Neben seiner Wirkung als hormoneller Botenstoff, steuert es im Gehirn durch Bindung an seine Rezeptoren auch die neuronale Aktivität von Nervenzellen.

Viele Patienten mit einer Angststörung oder Depression zeigen eine veränderte hormonelle Stressreaktion und erhöhte Mengen an CRH im Gehirn. Um den zugrundeliegenden Krankheitsprozessen näher auf die Spur zu kommen, nutzte die Arbeitsgruppe von Jan Deussing am Max-Planck-Institut für Psychiatrie nun Studien im Modellsystem Maus. Es erlaubt einen wichtigen Faktor, wie etwa den Rezeptor 1 von CRH hoch-selektiv nur in bestimmten Gehirnzellen zu inaktivieren, um so festzustellen, wann und wo der Rezeptor normalerweise aktiv ist und um gleichzeitig seine Funktion zu bestimmen.

Mithilfe immunhistochemischer Methoden und einer Reihe transgener Mauslinien gelang den Forschern erstmalig die präzise Kartierung der Genaktivität des CRH Rezeptors 1 im Mausgehirn. Interessanterweise zeigt sich ein spezifisches Aktivitätsmuster in unterschiedlichen Nervenzellgruppen, welche verschiedene Nervenbotenstoffe ausschütten. In Regionen des Vorderhirns (Kortex, Hippokampus, Thalamus, Septum) ist CRHR1 in glutamatergen und GABAergen Nervenzellen nachweisbar. Diese Regionen sind als limbisches System miteinander verbunden und vermitteln, wie die aktuelle Studie zeigt, durch das CRHR1-System in glutamatergen Nervenzellen Angst auslösendes Verhalten.

In Regionen des Mittelhirns (Substantia nigra, ventrales Tegmentum) kommt CRHR1 in Dopamin ausschüttenden Nervenzellen vor. Als kleine Sensation zeigten die funktionellen Untersuchungen der Mäuse, dass das Stresshormon CRH hier über seinen Rezeptor zur Verringerung von Angst führt. Nachweislich lösen diese Nervenzellen direkt die Ausschüttung von Dopamin in Regionen des Vorderhirns aus und bewirken dadurch ein Angst lösendes Verhalten.

Erstmalig konnten die gegensätzlichen Wirkungen von Angst erzeugenden und Angst lösenden Effekt durch das CRH/CRHR1 System aufgezeigt werden, welches den Einsatz etwa von CRH-Rezeptor-Antagonisten als Anxiolytika und Antidepressiva neu bewerten lässt. Die Autoren spekulieren, dass die Überreaktivität des CRH Systems in Patienten mit affektiven Störungen nicht generell, sondern wahrscheinlich nur auf bestimmte Regelkreise im Gehirn beschränkt ist und so eine Imbalance des Emotionsverhaltens entsteht. „ Der Einsatz von CRH-Rezeptor 1-Antagonisten könnte vor allem bei Patienten sinnvoll sein, bei denen eines dieser System aus der Balance geraten ist“ sagt Arbeitsgruppenleiter Jan Deussing.

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Originalveröffentlichung
Damian Refojo, Martin Schweizer, Claudia Kuehne, Stefanie Ehrenberg, Christoph Thoeringer, Annette M. Vogl, Nina Dedic, Marion Schumacher, Gregor von Wolff, Charilaos Avrabos, Chadi Touma, David Engblom, Günther Schütz, Klaus-Armin Nave, Matthias Eder, Carsten T. Wotjak, Inge Sillaber, Florian Holsboer, Wolfgang Wurst, Jan M. Deussing

Glutamatergic and Dopaminergic Neurons Mediate Anxiogenic and Anxiolytic Effects of CRHR1

Science Express, online 1 September 2011