Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

ETH-Biologen klären den Mechanismus für die Aufnahme kleiner RNAs

17.09.2007
Die RNA-Interferenz, ein natürlicher Mechanismus in eukaryotischen Zellen, der die Genexpression einzelner Gene hemmt, ist ein grosses Thema in der modernen Biologie. Deren Potenzial konnte aber in Säugern nur beschränkt genutzt werden, da der Mechanismus für die Aufnahme kleiner RNAs bisher unbekannt war. ETH-Biologen haben diesen nun aufgeklärt, was auch für Therapien anhand dieses Mechanismus die Tür öffnet. Die entsprechende Studie erscheint dieser Tage in der Fachzeitschrift "Nature Biotechnology".

Es begann ganz blumig: In den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts entdeckten norwegische Forscher, dass zusätzliche Kopien eines bestimmten Gens in Petunien, dessen Aktivität hemmt, statt, wie angenommen, verstärkt. Einige Jahre später fand man heraus, dass der Mechanismus auf dem Abbau von Boten-RNA in den Zellen beruht. Ende der 90er Jahre schliesslich etablierten die Nobelpreisträger Andrew Fire und Craig Mello die Technik der RNA-Interferenz, bei der doppelsträngige RNA zu einer effizienten und spezifischen Genabschaltung führt. Für die Studien dazu verwendeten die Wissenschaftler den Fadenwurm C. elegans.

Bei dem Versuch, die von Mello und Fire verwendete Strategie auf Wirbeltiere zu übertragen, traten jedoch in der Folge erhebliche Probleme auf. Insbesondere die Verabreichung von kleinen, sogenannten siRNAs (small interfering RNAs) in Tieren bereitete Mühe. Man konnte wohl siRNAs mit verschiedenen Methoden wie Hochdruck-Injektionen oder in Verbindung mit Cholesterin erfolgreich verabreichen, doch die dahinter stehenden Mechanismen blieben unklar. Markus Stoffel, ETH-Professor am Institut für Molekulare Systembiologie, ist es nun zusammen mit Chemikern der Firma Alnylam gelungen, den Mechanismus für die Aufnahme von siRNA in Verbindung mit Fettsäuren in Säugern aufzuklären. Die entsprechende Studie, die diese Tage in der Fachzeitschrift "Nature Biotechnology" erscheint und auch das Titelblatt der gedruckten Version im Oktober ziert, stellt die Grundlage dar unter anderem für mögliche siRNA-Therapien. Denn Stoffel zeigte,dass sich siRNA wirksam an verschiedene Fettsäuren koppeln lässt.

Stoffel und sein Team wandten sich chemisch modifizierten siRNAs in Verbindung mit Cholesterin zu, nicht weil die auf diesen Verbindung basierende Methode besonders effizient war, sondern weil sie am wenigsten Nebenwirkungen hat. Als erstes wollten die Forscher wissen, ob sich siRNA neben Cholesterin auch an andere lipophile Stoffe binden lässt und dabei zu einer Reduktion der Aktivität eines Zielgens in der Leber führt. Es zeigte sich, dass es mehrere solche Fettsäuren gibt. Doch an was binden all diese mit sogenannte lipophilen Substanzen konjugierten RNAs im Blut? Die ETH-Forscher fanden heraus, dass die Bindungspartner je nach verwendeter Fettsäure die bekannten Cholesterintransporter High Density Lipoproteine (HDL) beziehungsweise Low Density Lipoproteine (LDL) wie auch das im Blut überall vorhandene Albumin sind. Ohne diese Lipoprotein-Partikel kommt es, wie aus weiteren Experimenten hervorging, zu keiner Aufnahme der siRNAs ins Gewebe. In einem Zusatzexperiment demonstrierten die Wissenschaftler, dass die Aufnahme erheblich effizienter gemacht werden kann, wenn man die siRNA-Fettsäuren-Moleküle vor der Verabreichung bereits fest mit HDL und LDL verbindet. Zudem fand Stoffels Team heraus, dass je nach dem ob ein siRNA-Fettsäure-Molekül an HDL oder LDL gebunden ist, die Aufnahme in verschiedene Gewebe bevorzugt wird: Alle LDL-Verbindungen lösen Reaktionen in der Leber aus, HDL-Verbindungen aber auch im Darm oder den Nieren.

... mehr zu:
»Cholesterin »ETH-Biologen »Fettsäure »Gen »HDL »LDL »RNA »Säugern

Der letzte Befund wies darauf hin, dass die Aufnahme über die Rezeptoren von HDL und LDL läuft. Diese Annahme belegten die Forscher, indem sie die Rezeptoren inaktivierten, was zur Folge hatte, dass keine Aufnahme mehr stattfand. So klar der Befund war, löste er bei Stoffel doch eine gewisse Irritation aus. Er konnte sich schlecht vorstellen, dass die siRNAs über den normalen Aufnahmeweg wie HDL und LDL in die Zelle gelangen. Denn dieser führt in das zelleigene Verdauungssystem mit Lysosomen, welches die siRNAs abbauen würde. Wie können aber die siRNA diesen Abbau umgehen? Stoffel kam zum Schluss, sie nehmen einfach eine andere Türe in die Zelle. Die HDL- und LDL-Rezeptoren würden also nur als Andockstationen fungieren und nicht als Eingangsportal.

Was wiederum könnte aber die alternative Türe sein? Die ETH-Forscher erinnerten sich daran, dass beim Wurm C.elegans ein Genprodukt Sid1 vorkommt, welches notwendig ist für die zelluläre Aufnahme von siRNA. Vom entsprechenden Gen gibt es auch ein homologes bei den Säugetieren. Indem sie dieses inaktivierten, zeigten die Wissenschaftler, dass dieses auch bei den Säugern benötigt wird. Insgesamt ergibt sich aus allen Befunden ein Mechanismus für siRNA-Verabreichung, der mit einer Bindung von siRNAs an bestimmte Fettsäuren beginnt. Diese Verbindung wird an lipophilen Proteinen gekoppelt, welche zu einem Andocken an die Gewebezellen führen. In der Nähe der Dockstation befindet sich dann die Türe, welche den siRNA-Fettsäuren-Molekülen den Eintritt gewährt.

Mit ihrer Arbeit hätten sie die wichtigsten Elemente für den Aufnahmemechanismus bestimmen können, meint Stoffel. Es sei aber sehr wahrscheinlich, dass noch weitere Moleküle eine Rolle spielen. Da man jetzt aber erstmals einen Einblick in den Mechanismus habe, könne man gezielt die Technik verbessern. Stoffels Gruppe will beispielsweise herausfinden, ob man HDL und LDL durch künstliche Proteine oder lipidreiche Partikel ersetzen kann. Grundsätzlich habe die Technik das Potenzial, um gentherapeutisch verwendet zu werden. Doch auch der Grundlagenforschung öffnet die Bestimmung der siRNA-Türe neue Türen. Anstelle von siRNA könnte man wahrscheinlich auch miRNAs, einer weitere Gruppe von kleinen RNAs, so einschleusen. Derselbe Mechanismus sollte zudem für miRNA-Inhibitoren funktionieren. Da miRNA zunehmend "verdächtigt" werden, in der Natur eine entscheidende Rolle bei der Genregulation einzunehmen, könnte deren gezielte Verabreichung oder Inhibition ganz neue Einsichten liefern.

Franziska Schmid | idw
Weitere Informationen:
http://www.nature.com/nbt/index.html

Weitere Berichte zu: Cholesterin ETH-Biologen Fettsäure Gen HDL LDL RNA Säugern

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Eine Karte der Zellkraftwerke
18.08.2017 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Chronische Infektionen aushebeln: Ein neuer Wirkstoff auf dem Weg in die Entwicklung
18.08.2017 | Deutsches Zentrum für Infektionsforschung

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Unterwasserroboter soll nach einem Jahr in der arktischen Tiefsee auftauchen

Am Dienstag, den 22. August wird das Forschungsschiff Polarstern im norwegischen Tromsø zu einer besonderen Expedition in die Arktis starten: Der autonome Unterwasserroboter TRAMPER soll nach einem Jahr Einsatzzeit am arktischen Tiefseeboden auftauchen. Dieses Gerät und weitere robotische Systeme, die Tiefsee- und Weltraumforscher im Rahmen der Helmholtz-Allianz ROBEX gemeinsam entwickelt haben, werden nun knapp drei Wochen lang unter Realbedingungen getestet. ROBEX hat das Ziel, neue Technologien für die Erkundung schwer erreichbarer Gebiete mit extremen Umweltbedingungen zu entwickeln.

„Auftauchen wird der TRAMPER“, sagt Dr. Frank Wenzhöfer vom Alfred-Wegener-Institut, Helmholtz-Zentrum für Polar- und Meeresforschung (AWI) selbstbewusst. Der...

Im Focus: Mit Barcodes der Zellentwicklung auf der Spur

Darüber, wie sich Blutzellen entwickeln, existieren verschiedene Auffassungen – sie basieren jedoch fast ausschließlich auf Experimenten, die lediglich Momentaufnahmen widerspiegeln. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums stellen nun im Fachjournal Nature eine neue Technik vor, mit der sich das Geschehen dynamisch erfassen lässt: Mithilfe eines „Zufallsgenerators“ versehen sie Blutstammzellen mit genetischen Barcodes und können so verfolgen, welche Zelltypen aus der Stammzelle hervorgehen. Diese Technik erlaubt künftig völlig neue Einblicke in die Entwicklung unterschiedlicher Gewebe sowie in die Krebsentstehung.

Wie entsteht die Vielzahl verschiedener Zelltypen im Blut? Diese Frage beschäftigt Wissenschaftler schon lange. Nach der klassischen Vorstellung fächern sich...

Im Focus: Fizzy soda water could be key to clean manufacture of flat wonder material: Graphene

Whether you call it effervescent, fizzy, or sparkling, carbonated water is making a comeback as a beverage. Aside from quenching thirst, researchers at the University of Illinois at Urbana-Champaign have discovered a new use for these "bubbly" concoctions that will have major impact on the manufacturer of the world's thinnest, flattest, and one most useful materials -- graphene.

As graphene's popularity grows as an advanced "wonder" material, the speed and quality at which it can be manufactured will be paramount. With that in mind,...

Im Focus: Forscher entwickeln maisförmigen Arzneimittel-Transporter zum Inhalieren

Er sieht aus wie ein Maiskolben, ist winzig wie ein Bakterium und kann einen Wirkstoff direkt in die Lungenzellen liefern: Das zylinderförmige Vehikel für Arzneistoffe, das Pharmazeuten der Universität des Saarlandes entwickelt haben, kann inhaliert werden. Professor Marc Schneider und sein Team machen sich dabei die körpereigene Abwehr zunutze: Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, fressen den gesundheitlich unbedenklichen „Nano-Mais“ und setzen dabei den in ihm enthaltenen Wirkstoff frei. Bei ihrer Forschung arbeiteten die Pharmazeuten mit Forschern der Medizinischen Fakultät der Saar-Uni, des Leibniz-Instituts für Neue Materialien und der Universität Marburg zusammen Ihre Forschungsergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Advanced Healthcare Materials. DOI: 10.1002/adhm.201700478

Ein Medikament wirkt nur, wenn es dort ankommt, wo es wirken soll. Wird ein Mittel inhaliert, muss der Wirkstoff in der Lunge zuerst die Hindernisse...

Im Focus: Exotische Quantenzustände: Physiker erzeugen erstmals optische „Töpfe" für ein Super-Photon

Physikern der Universität Bonn ist es gelungen, optische Mulden und komplexere Muster zu erzeugen, in die das Licht eines Bose-Einstein-Kondensates fließt. Die Herstellung solch sehr verlustarmer Strukturen für Licht ist eine Voraussetzung für komplexe Schaltkreise für Licht, beispielsweise für die Quanteninformationsverarbeitung einer neuen Computergeneration. Die Wissenschaftler stellen nun ihre Ergebnisse im Fachjournal „Nature Photonics“ vor.

Lichtteilchen (Photonen) kommen als winzige, unteilbare Portionen vor. Viele Tausend dieser Licht-Portionen lassen sich zu einem einzigen Super-Photon...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

European Conference on Eye Movements: Internationale Tagung an der Bergischen Universität Wuppertal

18.08.2017 | Veranstaltungen

Einblicke ins menschliche Denken

17.08.2017 | Veranstaltungen

Eröffnung der INC.worX-Erlebniswelt während der Technologie- und Innovationsmanagement-Tagung 2017

16.08.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Eine Karte der Zellkraftwerke

18.08.2017 | Biowissenschaften Chemie

Chronische Infektionen aushebeln: Ein neuer Wirkstoff auf dem Weg in die Entwicklung

18.08.2017 | Biowissenschaften Chemie

Computer mit Köpfchen

18.08.2017 | Informationstechnologie