Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Bakterien lösen mit Generalschlüssel Blutgerinnung aus

07.10.2003


Max-Planck-Wissenschaftler beobachten erstmals, wie bakterielle Proteine menschliche Blutgerinnungsfaktoren aktivieren und Thrombosen verursachen können


Räumliche Darstellung der Aktivierung von Prothrombin durch die Staphylocoagulase (SC). Die Aufsicht auf das Prothrombin zeigt, wie die Staphylocoagulase mit ihrer langen armförmigen Endregion (gelbe kabelförmige Struktur) in die Aktivierungstasche des Prothrombins (roter Bereich in der Bildmitte) greift, wobei die wichtigen endständigen Aminosäuren der Staphylocoagulase (als Stabmodell in grau dargestellt) genau in die Form der Tasche passen. Foto: Max-Planck-Institut für Biochemie



Strukturforschern des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried ist es erstmals gelungen, die Kristallstruktur einer Vorstufe des menschlichen Blutgerinnungsfaktors Thrombin im Augenblick seiner Aktivierung durch ein bakterielles Protein aufzuklären. Bereits vor dreißig Jahren hatten die Forscher einen Aktivierungs-Mechanismus postuliert, bei dem ein Fremdprotein seinen N-Terminus dazu benutzt, um eine inaktive Proteinase-Vorstufe in ihre aktive Form zu überführen. Diesen Vorgang verbildlichten sie sich als "Molekulare Sexualität". Durch die jetzt durchgeführte Kristallstrukturanalyse des Präthrombin-Komplexes mit dem bakteriellen Protein Staphylocoagulase konnte diese Hypothese nun bewiesen werden. Die Wissenschaftler veröffentlichen ihre Ergebnisse in der neuesten Ausgabe von Nature (Nature, 2. Oktober 2003).



Blutgerinnung verhindert nach einer Verletzung übermäßigen Blutverlust und gewährleistet die Wundheilung. Unkontrollierte Gerinnung dagegen kann zur Verstopfung von Blutgefäßen (Thrombose) und schließlich zum Tode führen. Daher ist es wichtig, die Blutgerinnung und die daran beteiligten Faktoren genau zu erforschen. Die Abteilung Strukturforschung am Max-Planck-Institut für Biochemie widmet sich unter Leitung des Nobelpreisträgers Robert Huber schon seit über dreißig Jahren der Strukturaufklärung einer Vielzahl von Proteinen. Hierbei leistete Wolfram Bode wichtige Beiträge zur Analyse von Proteinen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, womit wichtige Informationen für die Entwicklung von Blutgerinnungs-Therapeutika gewonnen werden konnten.

Bei der Verletzung von Gewebe werden im Körper sofort verschiedene SOS-Mechanismen ausgelöst, um den Blutverlust im Bereich der Wunde zu stoppen. Die Austrittsstelle wird dabei mit einem dichten Geflecht aus Proteinen und Blutplättchen verschlossen. Doch damit sich dieses Netz bilden kann, muss eine Reihe von hintereinander geschalteten Reaktionen in Gang gesetzt werden, die von Blutgerinnungsfaktoren gesteuert werden. Bei diesen Faktoren handelt es sich vor allem um Enzyme, die zunächst als inaktive Vorstufen vorliegen. Sie müssen erst von dem jeweiligen vorgeschalteten Enzym an einer spezifischen Stelle gespalten werden (Proteolyse), um selbst aktiv zu werden, woraufhin sie dann ihrerseits die nächste inaktive Vorstufe spalten. Enzyme, die auf diese Weise arbeiten, bezeichnet man als Proteasen.

Bei einer Verletzung wird die erste Protease dieser Reaktionskaskade aktiviert, woraufhin dann auch alle weiteren Proteasen aktiv werden und schließlich die Blutgerinnung herbeiführen. Eine wichtige Reaktion ist dabei die Umwandlung des inaktiven Prothrombins in das aktive Thrombin. Später leitet eine ähnliche Reaktionsreihe die Auflösung der Blutgerinnsel ein (Fibrinolyse), damit das Blut wieder normal durch die Gefäße fließen kann.

Bei einer Infektion mit Bakterien kann dieses natürliche Gleichgewicht aus der Balance geraten: Bestimmte Bakterienarten scheiden spezielle Proteine aus, die feste Komplexe mit den Protease-Vorstufen ihres Wirtes bilden. Besonders betroffen davon sind die Protease-Vorstufen der Blutgerinnungs- und Fibrinolyse-Systeme. Sie werden dadurch ohne die normale proteolytische Reaktion direkt aktiviert - also auch, wenn gar keine Verletzung vorliegt. Sind die Bakterien übermäßig aktiv, lösen sie bestimmte Krankheitsbilder aus; so führt eine Infektion mit Staphylokokken zu Blutvergiftung (Sepsis) und Entzündung der Herzinnenwand (Endokarditis), die ohne Behandlung durch Antibiotika immer tödlich verlaufen.

Schon vor langem hatten Huber und Bode die Hypothese aufgestellt, dass bakterielle Proteine den Aktivierungsmechanismus der Proteasen imitieren können. Der normale Mechanismus beruht darauf, dass eine Protease, nachdem sie gespalten wurde, das neu entstandene Ende in die Nähe einer anderen Region, ihre Aktivierungstasche, bringt. Dadurch verhilft sie sich selbst zu ihrer endgültigen räumlichen Form und nimmt ihren aktiven Zustand ein. Wie wichtig dieses Ende, insbesondere seine beiden letzten Bausteine (Aminosäuren) für die Aktivierung der Protease-Vorstufen ist, wurde schon früher durch zahlreiche Experimente bestätigt. Nun besitzen einige bakterielle Proteine, die Protease-Vorstufen aktivieren können, eine ganz ähnliche Aminosäure-Zusammensetzung an einem ihrer Enden. Dies brachte Bode auf die Idee, dass auch die Bakterien - analog zu den geschnittenen Proteasen ihr Ende in die Aktivierungstasche von Protease-Vorstufen stecken und sie dadurch aktivieren können. Er gab auch diesem Mechanismus seinen Namen, der seitdem als "Molekulare Sexualität" bezeichnet wird.

Jetzt gelang es Rainer Friedrich, Pablo Fuentes-Prior und Wolfram Bode aus der Abteilung Strukturforschung in Zusammenarbeit mit Mitarbeitern von Paul Bock an der Vanderbilt-Universität in Tennessee/USA, erstmals den strukturellen Beweis für diese Hypothese zu erbringen. Sie kristallisierten Proteinkomplexe des humanen Thrombins und einer seiner Vorstufen, Präthrombin-2, mit jeweils einem voll funktionsfähigen Fragment des Proteins Staphylocoagulase aus Staphylococcus aureus und bestimmten ihre räumlichen Strukturen. Die Strukturanalyse zeigte deutlich, dass die endständigen Aminosäuren der Staphylocoagulase gemäß der "Molekulare- Sexualität"-Hypothese tief in die Aktivierungstasche des Prothrombins greifen. Weitere Experimente mit verkürzten Varianten des bakteriellen Proteins machten zudem deutlich, dass die endständigen Aminosäuren essentiell für die Aktivierung der Thrombin-Vorstufe sind. Allerdings zeichnet sich eine gewisse Promiskuität des Vorgangs ab: So ist eine Aktivierung auch mit Varianten möglich, die eine Aminosäure länger oder kürzer sind.

Beim Vergleich der Aminosäure-Abfolge der Staphylocoagulase mit denen von bereits bekannten Proteinen aus Datenbanken entdeckten die Forscher eine hohe Ähnlichkeit zu fünf anderen Proteinen, die teilweise als Plasmaprotein-bindende Faktoren bekannt sind. Diese Proteine wurden von den Wissenschaftlern jetzt zur Klasse der ZAAPs (Zymogen-Aktivierungs- und Adhäsions-Proteine) zusammengefasst. Interessanterweise weisen andere bakterielle Aktivatoren wie die Streptokinase keine strukturelle Verwandtschaft zu den ZAAPs auf, wohl aber eine ähnliche Zusammensetzung der endständigen Aminosäuren. Für sie wurde bereits gezeigt, dass auch sie für die Aktivierung des Plasminogens, des Vorläuferproteins für Plasmin, das die Fibrinolyse einleitet, ihre Endregion benötigen.

Die Tatsache, dass sich strukturell völlig verschiedene Enzyme dieses Mechanismus bedienen, legt seine Allgemeingültigkeit für die nichtproteolytische Aktivierung von Protease-Vorstufen nahe. Damit steht er jetzt gleichberechtigt neben dem klassischen Aktivierungsweg von Protease-Vorstufen durch proteolytische Spaltung. Darüber hinaus kann diese Erkenntnis bei der Entwicklung neuer Therapien helfen. Die Martinsrieder Forscher arbeiten bereits an der Synthese von Antikörpern gegen diese speziellen Endregionen, um weitere bakterielle Proteine und Kleinmoleküle aufzuspüren, die Protease-Vorstufen aktivieren. Durch ihre Analyse erhoffen sie sich die Entwicklung von Hemmstoffen, die die Endregionen der bakteriellen Proteine blockieren. Gegen ihre Wirkungsweise bei Infektionen durch Bakterien könnte somit ein sicheres "Verhütungsmittel" gefunden werden.

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Rainer Friedrich
Max-Planck-Institut für Biochemie
Tel.: 089 8578 - 2676, Fax.: - 3516
E-Mail: rfried@biochem.mpg.de

Prof. Dr. Wolfram Bode
Max-Planck-Institut für Biochemie
Tel.: 089 8578 - 2676, Fax.: - 3516
E-Mail: bode@biochem.mpg.de

Dr. Andreas Trepte | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.biochem.mpg.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Vorstellung eines neuen Zellkultursystems für die Analyse von OPC-Zellen im Zebrafisch
23.10.2017 | DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien TU Dresden

nachricht Mehr Wissen über Proteine: Forscher aus Halle verbessern Massenspektrometrie-Verfahren
23.10.2017 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Hochfeldmagnet am BER II: Einblick in eine versteckte Ordnung

Seit dreißig Jahren gibt eine bestimmte Uranverbindung der Forschung Rätsel auf. Obwohl die Kristallstruktur einfach ist, versteht niemand, was beim Abkühlen unter eine bestimmte Temperatur genau passiert. Offenbar entsteht eine so genannte „versteckte Ordnung“, deren Natur völlig unklar ist. Nun haben Physiker erstmals diese versteckte Ordnung näher charakterisiert und auf mikroskopischer Skala untersucht. Dazu nutzten sie den Hochfeldmagneten am HZB, der Neutronenexperimente unter extrem hohen magnetischen Feldern ermöglicht.

Kristalle aus den Elementen Uran, Ruthenium, Rhodium und Silizium haben eine geometrisch einfache Struktur und sollten keine Geheimnisse mehr bergen. Doch das...

Im Focus: Schmetterlingsflügel inspiriert Photovoltaik: Absorption lässt sich um bis zu 200 Prozent steigern

Sonnenlicht, das von Solarzellen reflektiert wird, geht als ungenutzte Energie verloren. Die Flügel des Schmetterlings „Gewöhnliche Rose“ (Pachliopta aristolochiae) zeichnen sich durch Nanostrukturen aus, kleinste Löcher, die Licht über ein breites Spektrum deutlich besser absorbieren als glatte Oberflächen. Forschern am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) ist es nun gelungen, diese Nanostrukturen auf Solarzellen zu übertragen und deren Licht-Absorptionsrate so um bis zu 200 Prozent zu steigern. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun im Fachmagazin Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.1700232

„Der von uns untersuchte Schmetterling hat eine augenscheinliche Besonderheit: Er ist extrem dunkelschwarz. Das liegt daran, dass er für eine optimale...

Im Focus: Schnelle individualisierte Therapiewahl durch Sortierung von Biomolekülen und Zellen mit Licht

Im Blut zirkulierende Biomoleküle und Zellen sind Träger diagnostischer Information, deren Analyse hochwirksame, individuelle Therapien ermöglichen. Um diese Information zu erschließen, haben Wissenschaftler des Fraunhofer-Instituts für Lasertechnik ILT ein Mikrochip-basiertes Diagnosegerät entwickelt: Der »AnaLighter« analysiert und sortiert klinisch relevante Biomoleküle und Zellen in einer Blutprobe mit Licht. Dadurch können Frühdiagnosen beispielsweise von Tumor- sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen gestellt und patientenindividuelle Therapien eingeleitet werden. Experten des Fraunhofer ILT stellen diese Technologie vom 13.–16. November auf der COMPAMED 2017 in Düsseldorf vor.

Der »AnaLighter« ist ein kompaktes Diagnosegerät zum Sortieren von Zellen und Biomolekülen. Sein technologischer Kern basiert auf einem optisch schaltbaren...

Im Focus: Neue Möglichkeiten für die Immuntherapie beim Lungenkrebs entdeckt

Eine gemeinsame Studie der Universität Bern und des Inselspitals Bern zeigt, dass spezielle Bindegewebszellen, die in normalen Blutgefässen die Wände abdichten, bei Lungenkrebs nicht mehr richtig funktionieren. Zusätzlich unterdrücken sie die immunologische Bekämpfung des Tumors. Die Resultate legen nahe, dass diese Zellen ein neues Ziel für die Immuntherapie gegen Lungenkarzinome sein könnten.

Lungenkarzinome sind die häufigste Krebsform weltweit. Jährlich werden 1.8 Millionen Neudiagnosen gestellt; und 2016 starben 1.6 Millionen Menschen an der...

Im Focus: Sicheres Bezahlen ohne Datenspur

Ob als Smartphone-App für die Fahrkarte im Nahverkehr, als Geldwertkarten für das Schwimmbad oder in Form einer Bonuskarte für den Supermarkt: Für viele gehören „elektronische Geldbörsen“ längst zum Alltag. Doch vielen Kunden ist nicht klar, dass sie mit der Nutzung dieser Angebote weitestgehend auf ihre Privatsphäre verzichten. Am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) entsteht ein sicheres und anonymes System, das gleichzeitig Alltagstauglichkeit verspricht. Es wird nun auf der Konferenz ACM CCS 2017 in den USA vorgestellt.

Es ist vor allem das fehlende Problembewusstsein, das den Informatiker Andy Rupp von der Arbeitsgruppe „Kryptographie und Sicherheit“ am KIT immer wieder...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Die Zukunft der Luftfracht

23.10.2017 | Veranstaltungen

Ehrung des Autors Herbert W. Franke mit dem Kurd-Laßwitz-Sonderpreis 2017

23.10.2017 | Veranstaltungen

Das Immunsystem in Extremsituationen

19.10.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Mehr Wissen über Proteine: Forscher aus Halle verbessern Massenspektrometrie-Verfahren

23.10.2017 | Biowissenschaften Chemie

Die Zukunft der Luftfracht

23.10.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Stickoxide: Neuartiger Katalysator soll Abgase ohne Zusätze reinigen

23.10.2017 | Materialwissenschaften