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Analyse der Immunantwort gegenüber Aspergillus fumigatus nach allogener Stammzelltransplantation

17.04.2014

Tiefe Mykosen sind Infektionen die hauptsächlich durch Schimmelpilze, insbesondere dem Keim Namens Aspergillus fumigatus verursacht werden.

Die invasive Aspergillose ist bei stark immun-geschwächten Personen eine häufig lebensbedrohende Infektionserkrankung. Nach allogener Stammzell-Transplantation erkranken 8-10% aller Patienten daran, etwa die Hälfte verstirbt.


Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer aus menschlichem Blut isolierten, myeloiden dendritischen Zelle (hellgrau), die gerade ausgekeimte Pilzsporen (grün) phagozytiert („verschlingt“)

Forscher der Universitäten Würzburg, München und Bonn haben die Bedeutung der Sauerstoffversorgung während einer Aspergillus Infektion und die Auswirkungen von Sauerstoffmangel auf die Immunantwort untersucht. In einem weiteren Projektteil analysierten sie die Rolle der Pilz-Hyphen im Infektionsgeschehen.

In dem Projekt untersuchten Professor Hermann Einsele und seine Kooperationspartner den Einfluss von Sauerstoffmangel (= Hypoxie) auf mit Aspergillus (A.) fumigatus konfrontierte dendritische Zellen. Die Erforschung der Interaktion dieser dendritischen Zellen mit A. fumigatus zeigte, dass sie die Pilzzellen aufnehmen können, dadurch heranreifen und Botenstoffe aussenden, die andere Immunzellen aktivieren.

Dendritische Zellen im menschlichen Blut werden nach ihrer Herkunft in zwei Gruppen unterteilt, myeloide und plasmazytoide dendritische Zellen. Myeloide dendritische Zellen verhielten sich gegenüber A. fumigatus ähnlich den Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen (siehe Abbildung), wohingegen plasmazytoide dendritische Zellen keine Reaktion auf den Pilz zeigten.

Diese Versuchsergebnisse deuten darauf hin, dass verschiedene dendritische Zellen unterschiedliche Rollen während einer Aspergillose übernehmen und, dass mit Monozyten abgeleiteten und myeloiden dendritischen Zellen eine Immuntherapie etabliert werden könnte.

Interaktionsversuche unter Sauerstoffmangel wiesen darauf hin, dass Hypoxie einen negativen Einfluss auf die Reifung von mit A. fumigatus stimulierten dendritischen Zellen hat. Da während einer Infektion mit A. fumigatus mit hypoxischen Bereichen zu rechnen ist, könnte dies einen hemmenden Einfluss von Sauerstoffmangel für die erworbene Immunantwort bedeuten.

Durch Vergleich der Muster der aktivierten Gene konnten die Wissenschaftler zudem nachweisen, dass Sauerstoffmangel und die Infektion durch Aspergillus fumigatus zu Effekten führen, die sich zum Teil verstärken. Es konnten Gene aus dendritischen Zellen identifiziert werden, die unter Hypoxie und in Gegenwart von Aspergillus besonders stark abgelesen werden.

Diese Daten ermöglichen es nun, die biologische Funktion der dabei entstehenden Proteine genauer zu untersuchen. Von besonderem Interesse wird es künftig sein, die Rolle des Hypoxiefaktors HIF-1α für die Immunantwort gegen A. fumigatus aufzuklären. HIF-1α hat zum einen Bedeutung für die Anpassung der Immunzellen an Sauerstoffmangel. Aktuelle Daten, die gegen Ende des Forschungsverbundes generiert wurden, deuten nun darauf hin, dass HIF-1α ebenfalls die Immunantwort der dendritischen Zellen gegen A. fumigatus modulieren kann.

Zusätzlich wies das Team nach, dass Fieber die Fähigkeit dendritischer Zellen Aspergillus zu phagozytieren (Fremdstoffe aufzunehmen und unschädlich zu machen) deutlich beeinträchtigt. Fieber ist eine häufige Entität während einer invasiven Aspergillose und in verschiedenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass eine erhöhte Temperatur einen potentiellen Einfluss auf Immunzellen hat. Im Rahmen des Forschungsprojekts konnten die Würzburger Forscher nun einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fieber und dem Ausgang einer Invasiven Aspergillose herstellen.

Der Münchner Teil des Forschungsverbunds untersuchte den Pilz Aspergillus fumigatus selbst. Es konnte dabei ein Signalmolekül identifiziert werden, das die unter Sauerstoffmangel auftretenden Wachstumsveränderungen stark beeinflusst. Außerdem konnte die Bedeutung von Organellen, sogenannten Woronin bodies für die A. fumigatus geklärt werden. Diese Pilz-spezifischen Strukturen bilden eine Art Korken, der nach Verletzungen geschädigte Teile einer Hyphe durch Verschluss der Verbindungsporen isoliert und somit den Schaden begrenzt. Während einer Infektion werden solche Verletzungen vor allem von Granulozyten verursacht. Durch nun vorliegende Arbeiten konnte die Bedeutung von Woronin bodies für die Stress-Resistenz und Pathogenität von A. fumigatus nachgewiesen werden.

Durch die Ergebnisse können nun wichtige Aspekte der Aspergillus-Infektion besser verstanden werden. Die Daten erlauben Einblicke in die Mechanismen der gegen Aspergillus gerichteten Immunantwort und zeigen Ansatzpunkte auf, die zu neuen therapeutischen Konzepten führen könnten.

Kontakt (Projektleitung):
Prof. Dr. Hermann Einsele, Med. Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg, Tel.: +49 (0) 931-201 70 000, E-Mail: einsele_h@klinik.uni-wuerzburg.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt mit rund 243.000 Euro. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Bernhard Knappe | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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