Schutz gegen Knochenmetastasen des Mammakarzinoms

Knochenbrüche, Schmerzen und ein eingeschränkter Aktionsradius sind die Folge. Bei der Entstehung der Knochenmetastasen spielt die unheilvolle Allianz zwischen Tumorzellen und Knochenzellen eine wesentliche Rolle: Tumorzellen stimulieren die Fresszellen des Knochens (Osteoklasten) und diese setzen aus dem zerstörten Knochen wichtige Überlebensfaktoren für die Tumorzellen frei. Dem körpereigenen Osteoprotegerin kommt dabei eine wichtige Schutzfunktion zu.

Es hemmt die Osteoklasten und kann dadurch indirekt auch die Tumorlast verringern. Osteoprotegerin ist möglicherweise der zellbiologische Ansatzpunkt für eine gezielte Therapie. In einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt möchte das Forscherteam um Professor Lorenz C. Hofbauer vom Universitätsklinikum der Technischen Universität Dresden die genaue Bedeutung und die zugrundeliegenden Mechanismen von Osteoprotegerin als Schutzmechanismus vor Knochenmetastasen des Mammakarzinoms untersuchen.

Bösartige Tumoren der Brustdrüse (Mammakarzinom) sind bei Frauen der häufigste Krebstyp überhaupt und betreffen eine von zehn Frauen. Knochenmetastasen kommen bei etwa der Hälfte dieser Frauen vor und stellen eine schwere Komplikation dar. Sie verursachen Knochenbrüche selbst bei Alltagsaktivitäten (pathologische Frakturen), chronische Schmerzen und schränken die Lebensqualität der Betroffenen massiv ein. Da sich die Überlebensrate von Frauen mit Mammakarzinom durch kombinierte Therapiekonzepte verbessert hat, kommt der Prävention und Therapie von Knochenmetastasen künftig eine wichtige Rolle zu.

In der Umgebung von Knochenmetastasen findet sich eine vermehrte Anzahl und Aktivität von Knochen-abbauenden Osteoklasten. Diese „Fresszellen“ zerstören den Knochen und setzen dabei auch noch Wachstumsfaktoren frei, die das Überleben des Tumors fördern. Umgekehrt geben Tumorzellen Faktoren ab, welche die Entstehung und Aktivität dieser Osteoklasten begünstigen. Die klinischen Probleme wie Knochenbrüche, Schmerzen und die Freisetzung von Kalzium in das Blut (Hyperkalzämie) sind unmittelbare Folge dieser Allianz zwischen Tumorzellen und Osteoklasten.

Die Zielzelle für die Prävention und Therapie von Knochenmetastasen ist der Osteoklast. Die Erforschung der für seine Entstehung notwendigen Faktoren gelang vor einigen Jahren. RANK-Ligand (RANKL) ist der für die Entstehung, die Aktivierung und das Überleben von Osteoklasten notwendige Stammzellfaktor, d. h. ohne RANKL gibt es keine Osteoklasten. RANKL wird von seinem Gegenspieler Osteoprotegerin (OPG) neutralisiert. Beim Gesunden produziert der Körper etwa gleiche Mengen an RANKL und OPG und so halten sich beide Faktoren in etwa die Waage. Nicht so aber bei Knochenmetastasen: Hier dominiert RANKL. Es wird zum einen von den Tumorzellen selbst produziert, zum anderen werden Knochenzellen von Tumorzellen dazu gebracht, mehr RANKL zu bilden. Experimentell kann man durch Gabe von OPG oder eines Antikörpers gegen RANKL (Denosumab) diese Effekte unterbinden.

Wodurch aber kann die Produktion des körpereigenen Schutzmechanismus OPG gesteigert werden und welche Funktion hat OPG in der Tumorbiologie? Dies werden folgende vier Einzelprojekte klären: 1. Zunächst werden die Faktoren und Mechanismen der OPG-Produktion in Mammakarzinomzellen analysiert. 2. Dann wird überprüft, ob diese Veränderungen die Entstehung und Aktivität von Osteoklasten tatsächlich beeinflussen können. 3. Als nächstes wird getestet, ob sich Mammakarzinomzellen dem OPG durch zelluläre Ankerstrukturen (Syndecane) entziehen, die gleichsam Schutzschildern OPG unschädlich machen. 4. Schließlich untersuchen wir, ob die Produktion von OPG Mammakarzinomzellen sogar vor programmiertem Zelltod schützen kann. Dies könnte zum Beispiel über die Neutralisierung von TRAIL erfolgen, der ebenso wie RANKL von OPG neutralisiert wird. Antworten auf diese Fragen tragen zum tieferen Verständnis der Entstehung von Knochenmetastasen des Mammakarzinoms bei und könnten künftig die Therapie der davon betroffenen Frauen verbessern.

Kontakt: Prof. Dr. med. Lorenz C. Hofbauer, Universitätsklinikum der Technischen Universität Dresden,
Tel. +49 (351)458 3173, Fax +49 (351)458 4309
E-mail: lorenz.hofbauer@uniklinikum-dresden.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 195.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.