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Fatale Proteinfaltungen - Kupfer und die Entstehung von Alzheimer

04.04.2003


Erinnern, Lernen, Urteilen - verschiedene intellektuelle Fähigkeiten nehmen im Verlauf der Alzheimerkrankheit drastisch ab, die Persönlichkeit verfällt. Ursache sind fortschreitende Zerstörungen von Gehirnzellen und zunehmende Fehler weiterer Nervenzellen bei der Signalverarbeitung. Die Frage, ob die charakteristischen Amyloid-Plaques dafür verantwortlich oder nur Begleiterscheinungen sind, ist für Prof. Dr. rer. nat. Gerd Multhaup vom Institut für Biochemie der Freien Universität Berlin noch nicht entschieden. Der Molekularbiologe nahm zum Ende letzten Jahres den Ruf an die Freie Universität an und erforscht die Entstehungsprozesse der Alzheimerdemenz. Dabei gelang ihm unlängst der Nachweis, dass der Kupferstoffwechsel entscheidenden Einfluss hat. Multhaup ist Sprecher des bundesweiten Schwerpunktprojektes Alzheimer (SPP 1085), einer DFG-geförderten Initiative zur Bekämpfung der Krankheit.



Die Entstehung der Amyloid-Plaques gleicht einer Molekülkaskade. Ausgangspunkt ist das Amyloid-Vorläuferprotein (APP, amyloid precursor protein). Es sitzt in den Plasmamembranen der meisten Zellen, jedoch am häufigsten im Gehirn. Hier unterstützt es verschiedene Funktionen von Nervenzellen. APP kann von drei Enzymen, den alpha-, beta- und gamma-Sekretasen, zerschnitten werden. Dabei wird entschieden, ob die Spaltprodukte am weiteren Ablauf beteiligt sind. Die alpha-Sekretase zerlegt das APP in Bruchstücke, die keine Nervenzellschäden verursachen. Dagegen trennen die beiden anderen Enzyme das für Alzheimerdemenz entscheidende APP-Stück heraus. Dieses Amyloid-beta (A-beta) genannte Peptid hat eine für den Körper schädliche (beta-)Faltblattstruktur. "Alzheimer ist eine Proteinfaltungskrankheit - die Zelle muss A-beta loswerden, es wird in den Plaques abgelagert", erklärt der Wissenschaftler und ergänzt: "Eigentlich sind Alzheimerplaques Müllhaufen."

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Doch der folgenschwere Verlauf wird bei den meisten Menschen auf natürliche Weise verhindert. Auch hierbei spielt die Molekülform eine entscheidende Rolle. APP sitzt meistens als Zwillingsmolekül (Dimer) in den Plasmamembranen. Auch das herausgeschnittene A-beta ist ein Dimer. Und genau diese Doppelkonstellation ist ein Risikofaktor. Bereits vor der Plaquebildung können A-beta-Dimere Nervenzellen schädigen. Jedes der dimeren APP-Moleküle besitzt aber auch eine Kupferbindungsstelle. Die Verbindung mit dem Metallion verwandelt APP in ein Einzelmolekül (Monomer) und präsentiert in dieser Form die Schnittstelle für die alpha-Sekretase. Sie zerlegt APP so, dass kein schädliches A-beta-Peptid entstehen kann. Allerdings eignet sich die alpha-Sekretase nicht als Medikament, denn, so Gerd Multhaup, "kein Enzym wird von der Zelle produziert, um nur eine Molekülart zu spalten, es gibt immer Nebenwirkungen".

André Kemmling und Andreas Simons, beide Doktoranden bei Prof. Multhaup, konnten in Zellkulturen und mit gereinigtem Protein nachweisen, dass durch Kupferzugabe aus den APP-Dimeren monomere Proteine werden. Diese In-vitro-Untersuchungen sollten mit mehreren Mauslinien reproduziert werden. Dazu wurden normale Mäuse mit transgenen Artgenossen verglichen, die menschliches APP besitzen. Die genetisch veränderten Nager bilden etwa sechs- bis achtmal mehr A-beta und bekommen ohne Behandlung nach sechs Monaten (Weibchen) beziehungsweise neun Monaten (Männchen) Amyloid-Plaques. Die Mäuse aus beiden Gruppen erhielten während der dreimonatigen Versuchsphase entweder nur eine Zuckerlösung oder das Zuckerwasser plus Kupfer.

Die eindeutigen Ergebnisse haben Gerd Multhaup überrascht, denn die Erwartungen aus den In-vitro-Experimenten wurden übertroffen: Während die meisten APP-Mäuse, die humanes A-beta bilden und nur Zuckerlösung bekamen, im Verlauf der Studie starben, war die Überlebensrate bei Kupferzugabe fast genauso hoch wie bei den normalen Mäusen, die kein menschliches APP bilden. Aber es wurde auch weniger A-beta gebildet, das den Hauptbestandteil der Plaques darstellt. Die transgenen Mäuse hatten im Gegensatz zu den anderen Tieren einen Kupfermangel, der sich messbar auf die biologische Aktivität von Enzymen auswirkte, die Kupfer als wichtigen Co-Faktor brauchen. Die Kupferzugabe konnte den Mangel bei den transgenen Tieren wieder ausgleichen.

Gerd Multhaup ist auch Mitbegründer einer Biotech-Firma, in der unter anderem nach den therapeutischen Möglichkeiten des Kupfers geforscht wird. Weil es aber Menschen mit einer genetischen Veranlagung für Kupferstoffwechsel-Störungen wie die Wilsonkrankheit gibt, soll das Metall nicht direkt verwendet werden. Vielmehr sollen Substanzen gefunden werden, die an die gleiche Stelle im APP binden und genauso die A-beta-Bildung verhindern.

Der Nachweis, dass Amyloid-Vorläuferproteine überwiegend als Dimere in den Membranen sitzen und auch deren Amyloid-beta-Peptide diese Molekülstruktur haben, gelang Multhaup und seiner Arbeitsgruppe mithilfe eines speziell in Kaninchen entwickelten Antikörpers. Ob auch er APP in die monomere Form verwandeln kann, soll jetzt untersucht werden. Damit sollte dann auch die Möglichkeit der passiven Immunisierung gegeben sein.

von Matthias Manych

Literatur:
Simons, A. et al., Biochemistry 41, 9310-9320, 2002.
Scheuermann, S. et al., J. Biol. Chem. 276, 33923-33929, 2001.
Strausak, D. et al., Brain Res Bull, 55, 175-185, 2001.

Weitere Informationen erteilt Ihnen gern:
Prof. Dr. Gerd Multhaup, Institut für Biochemie der Freien Universität Berlin, Thielallee 63, 14195 Berlin, Tel.: 030 / 838-52905, E-Mail: multhaup@chemie.fu-berlin.de

Ilka Seer | idw

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