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Wenn Proteine gemeinsam agieren, aber alleine reisen

18.05.2020

Proteine, die mikroskopisch kleinen "Arbeitspferde", die alle lebenswichtigen Funktionen erfüllen, sind Teamplayer: Um ihre Aufgabe zu meistern, müssen sie sich oft zu präzisen Strukturen, so genannten Proteinkomplexen, zusammenfügen. Diese Komplexe können jedoch dynamisch und kurzlebig sein, wobei Proteine zusammenkommen, sich aber bald darauf wieder trennen.

In einer neuen Arbeit, die in PNAS veröffentlicht wurde, zeigen Forscher des Max-Planck-Instituts für Dynamik und Selbstorganisation, der Universität Oxford und der Sorbonne Université, wie die Wirkung des Auf- und Abbaus von Proteinkomplexen an einem "Sweet Spot" die Proteinfunktion begünstigen kann.


Wie Puzzleteile, die exakt ineinander passen, können sich die Proteine (gelb) zusammenfügen, um einen Komplex zu bilden. Erst dann sind sie funktionsfähig und in der Lage, sich mit den Zielmolekülen (rot) zu verbinden. Einzeln diffundieren die Proteine schneller und bilden dann Komplexe, wenn sie ihre Funktion erfüllen müssen.

© MPIDS / V. Novak, J. Agudo-Canalejo & R. Golestanian

Wenn ein Protein seine Funktion nur innerhalb eines Proteinkomplexes erfüllen kann, was ist dann der Vorteil dessen Auseinandergehens? Dies ist die Schlüsselfrage, die Jaime Agudo-Canalejo, Pierre Illien und Ramin Golestanian in dieser Studie untersucht haben.

Die Forscher haben festgestellt, dass Proteine, um ihre Funktion erfüllen zu können, zuerst durch stochastische Bewegung ihr Ziel finden müssen. Im Falle eines Enzyms, zum Beispiel, das die chemische Umwandlung eines Substratmoleküls in ein Produktmolekül katalysiert, muss das Enzym zuvor das Substrat finden.

„Die grundlegende Beobachtung zeigt, dass die einzelnen Proteine, die einen Komplex bilden, sich allein schneller bewegen können, als in einem sperrigen Verbund. Daher kann die Zeit, bis sie ihr Ziel erreichen, kürzer sein, wenn sie unabhängig sind. Ihre Funktion können sie jedoch nur dann erfüllen, wenn die Proteine, sobald sie sich in der Nähe des Ziels befinden, den benötigten Komplex wieder schnell genug bilden“, sagt Ramin Golestanian, Direktor der Abteilung Physik lebender Materie am MPIDS.

Proteinkomplexe folgen dem Prinzip des gesunden Mittelmaßes

Um die Wechselwirkung zwischen diesen beiden Effekten zu verstehen, haben die Forscher ein mathematisches Modell entwickelt, das die Diffusion der Proteine, den Auf- und Abbau von Proteinkomplexen sowie die Reaktion mit den Zielmolekülen berücksichtigt. Überraschenderweise fanden sie heraus, dass ein „Sweet Spot“ in der Proteinkonzentration existiert.

"Wenn es zu wenige Proteine gibt, befinden sie sich größtenteils im dissoziierten Zustand und sind somit schnell, aber nicht funktionsfähig. Gibt es zu viele Proteine, bilden die meisten von ihnen Proteinkomplexe und sind daher funktionsfähig, aber langsam. Bei mittleren Konzentrationen im „Sweet Spot“ bauen sich Proteinkomplexe hingegen oft genug ab, um eine schnelle Bewegung zu ermöglichen, formen sich aber oft genug wieder, um funktionsfähig zu sein", erklärt Jaime Agudo-Canalejo, der Erstautor der Studie.

"Die Proteinmenge muss "gerade richtig" sein, eben ein gesundes Mittelmaß", fügt er hinzu.

Dynamisch sein, aber auf der sicheren Seite bleiben

Die Bedingungen im Zellinneren sind alles andere als homogen und bestimmte Moleküle können zu einem gegebenen Zeitpunkt in verschiedenen Bereichen der Zelle mehr oder weniger reichlich vorhanden sein. Insbesondere Inhibitormoleküle, die den Abbau von Proteinkomplexen fördern, können sich in einer bestimmten Region konzentrieren. Wie ist in einer solchen Situation die erwartete Verteilung von Proteinkomplexen innerhalb der Zelle?

Mit Hilfe ihres mathematischen Modells haben die Forscher herausgefunden, dass die Proteine dazu neigen, sich spontan in den Regionen anzusammeln, in denen ihre Komplexform am stabilsten ist. Dieses eindeutig aus dem Nichtgleichgewichtszustand resultierende Phänomen, haben sie als "Stabilitaxis" bezeichnet. Golestanian argumentiert:

„Stabilitaxis könnte ein generischer Mechanismus sein, den Zellen nutzen, um als Reaktion auf Gradienten in der Konzentration eines anderen Moleküls, räumliche Muster in der Verteilung von Proteinen zu erzeugen.“ Agudo-Canalejo ergänzt: „Der gleiche Mechanismus könnte bei der Entwicklung von synthetischen Materialien, die auf externe Stimuli reagieren, genutzt werden, zum Beispiel durch Verwendung von Kolloiden, die mit lichtaktivierten Linkern beschichtet sind."

Dieses erachten die Autoren als einen besonders spannenden Aspekt dieser Forschungsarbeit: sie ermöglicht es ihnen, sowohl komplizierte Mechanismen bei der Selbstorganisation in biologischen Systemen aufzudecken, als auch Strategien für technische Anwendungen anzubieten.

Originalpublikation:

Jaime Agudo-Canalejo, Pierre Illien, and Ramin Golestanian, "Cooperatively enhanced reactivity and “stabilitaxis” of dissociating oligomeric proteins", PNAS (2020), DOI 10.1073/pnas.1919635117

Carolin Hoffrogge | Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation
Weitere Informationen:
https://www.ds.mpg.de/3577442/200515_pnas_proteins

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