Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Röntgenanalyse enthüllt zentralen Schalter mit wichtiger Rolle bei Hautkrebs

03.12.2012
Mit dem Röntgenblick von DESYs Forschungslichtquelle DORIS haben Forscher aus Hamburg und Island die Struktur eines zentralen molekularen Schalters entschlüsselt, der eine wichtige Rolle bei der gefährlichsten Form von Hautkrebs spielt, dem Melanom.
Die Ergebnisse, die in der Dezemberausgabe des Fachjournals "Genes & Development" erscheinen, werfen ein neues Licht auf die Funktion des sogenannten Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF.

MITF wird nicht nur mit Hautkrebs in Verbindung gebracht, sondern auch mit verschiedenen Erbkrankheiten, bei denen die Produktion des Hautpigments Melanin gestört ist. Es spielt auch eine Rolle bei manchen Aspekten des Alterns. "Unsere Ergebnisse können eine rationale Grundlage für die Entwicklung maßgeschneiderter Wirkstoffe liefern, die an MITF angreifen", erläutert Erstautor Vivian Pogenberg von der Hamburger Auβenstelle des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie EMBL.

Das Melanom (schwarzer Hautkrebs) ist ein bösartiger Tumor der pigmentproduzierenden Zellen. Diese sogenannten Melanozyten stellen das Hautpigment Melanin her. Das Melanom ist zwar nicht die häufigste Form von Hautkrebs, aber die mit der höchsten Todesrate: Rund drei von vier Hautkrebs-Todesfälle gehen auf Melanome zurück. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Melanomen spielen Fehlfunktionen im Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor MITF. Allgemein steuern Transkriptionsfaktoren welche Teile des Erbguts in einer Zelle abgelesen und in Baupläne für Proteine umgesetzt werden. In einer einzelnen Zelle ist jeweils zu einer bestimmten Zeit nur ein kleiner Teil aller Gene aktiv.

Struktur des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF. Deutlich erkennbar ist der neu entdeckte Knick. Strukturelle Veränderungen durch Mutationen bei Menschen (Tietz- oder Waardenburg-Syndrom) sind rot markiert, solche bei der Maus in Orange.

Bild: Vivian Pogenberg, EMBL Hamburg


Mikroskopaufnahme der untersuchten MITF-Kristalle.

Bild: Vivian Pogenberg/EMBL Hamburg

MITF aktiviert beispielsweise die zelleigene Maschinerie, um aus der Aminosäure Tyrosin das Pigment Melanin zu produzieren. Aber der Transkriptionsfaktor sorgt auch dafür, dass aus Stammzellen überhaupt erst Melanozyten werden. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung und beim Tod von Pigmentzellen. Aus diesem Grund wird MITF auch als Hauptschalter bezeichnet. Zusätzlich hat er Aufgaben in anderen Zelltypen wie den Mastzellen des Immunsystems oder den "Knochenfressern", den Osteoklasten.

MITF-Mutationen spielen nicht nur eine Rolle bei der Entstehung von Hautkrebs, sondern führen auch zu schweren Erbkrankheiten wie dem Tietz- oder dem Waardenburg-Syndrom, die mit Taubheit, Haut- und Haarpigmentierungsstörungen, Augenfehlbildungen und Sehstörungen einhergehen. Der Transkriptionsfaktor ist auch an altersbedingten Pigmentierungsstörungen wie dem Ergrauen der Haare beteiligt.

Die Forscher um Pogenberg und EMBL-Gruppenleiter Matthias Wilmanns ließen im Labor kleine Proteinkristalle aus MITF wachsen und durchleuchteten diese mit dem Röntgenlicht von DORIS. Dabei entsteht kein klassisches Röntgenbild, sondern die Kristalle streuen die Röntgenstrahlung auf charakteristische Weise. Aus dem Streubild lässt sich mathematisch die Struktur des Kristalls rekonstruieren und damit die Struktur von MITF. Die Analyse enthüllte ungewöhnliche Veränderungen in dem Molekül, die ihm einen charakteristischen Knick verleihen. MITF bildet ein Doppelmolekül (Dimer) mit langen Spiralen, die wie ein Reißverschluss ineinandergreifen. Der charakteristische Knick in diesem Reißverschluss führt dazu, dass MITF sich kaum an andere Transkriptionsfaktoren binden kann.

Die Forscher konnten auch Strukturänderungen in dem Molekül identifizieren, die auf eine Reihe von bekannten MITF-Mutationen zurückgehen, die etwa zu bestimmten Fellfarben bei Mäusen und zu Tietz- oder Waardenburg-Syndrom beim Menschen führen. Die verschiedenen MITF-Formen steuerte das Labor von Ko-Autor Eiríkur Steingrímsson an der Universität von Island bei, das eine große Bibliothek verschiedener MITF-Mutationen besitzt. Steingrímsson war auch maßgeblich an der Interpretation der Daten beteiligt.

Mit den MITF-Strukturinformationen von DORIS konnten die Wissenschaftler an der Europäischen Synchrotronstrahlungsquelle ESRF im französischen Grenoble die Verbindung zwischen MITF und der DNA untersuchen. Die Analyse zeigte unter anderem Strukturänderungen durch die namensgebende Mutation, die zu weißem Fell und unnatürlich kleinen Augen (Mikrophthalmie) bei Mäusen führt. Es zeigte sich, dass diese Strukturänderungen die Bindungsstelle zwischen MITF und der DNA beeinflussen, wodurch der Transkriptionsfaktor schlechter an die DNA andockt. Andere Mutationen führen wiederum dazu, dass MITF an zu viele Gene binden kann und so an falschen Stellen andockt.
"Das Fernziel ist, die MITF-Funktionsweise komplett zu verstehen, um zu beurteilen, wie es sich für mögliche Therapien eignet", betont Wilmanns. "Ein möglicher Weg könnte beispielsweise sein, mit maßgeschneiderten Molekülen gezielt die Dimerisierung von MITF in Melanozyten zu stoppen", erläutert Pogenberg. "Alternativ könnte ein anderes passgenaues Molekül den Transkriptionsfaktor daran hindern, die Bindestelle im Erbgut zu erkennen."

Originalveröffentlichung
Restricted leucine zipper dimerization and specificity of DNA recognition of the melanocyte master regulator MITF; Vivian Pogenberg et al.; "Genes & Development", 2012; DOI: 10.1101/gad.198192.112

Dr. Thomas Zoufal | idw
Weitere Informationen:
http://www.desy.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Helfer beim Proteintransport in der Zelle
21.11.2018 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Wenn Verwandte von Krankheitserregern Gutes tun
21.11.2018 | Friedrich-Schiller-Universität Jena

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Erste Diode für Magnetfelder

Innsbrucker Quantenphysiker haben eine Diode für Magnetfelder konstruiert und im Labor getestet. Das von den Forschungsgruppen um den Theoretiker Oriol Romero-Isart und den Experimentalphysiker Gerhard Kirchmair entwickelte Bauelement könnte eine Reihe neuer Anwendungen ermöglichen.

Elektrische Dioden sind wichtige elektronische Bauteile, die elektrischen Strom in eine Richtung leiten, die Stromleitung in der anderen Richtung aber...

Im Focus: First diode for magnetic fields

Innsbruck quantum physicists have constructed a diode for magnetic fields and then tested it in the laboratory. The device, developed by the research groups led by the theorist Oriol Romero-Isart and the experimental physicist Gerhard Kirchmair, could open up a number of new applications.

Electric diodes are essential electronic components that conduct electricity in one direction but prevent conduction in the opposite one. They are found at the...

Im Focus: Millimeterwellen für die letzte Meile

ETH-Forscher haben einen Modulator entwickelt, mit dem durch Millimeterwellen übertragene Daten direkt in Lichtpulse für Glasfasern umgewandelt werden können. Dadurch könnte die Überbrückung der «letzten Meile» bis zum heimischen Internetanschluss deutlich schneller und billiger werden.

Lichtwellen eigenen sich wegen ihrer hohen Schwingungsfrequenz hervorragend zur schnellen Übertragung von Daten.

Im Focus: Nonstop-Transport von Frachten in Nanomaschinen

Max-Planck-Forscher entdecken die Nanostruktur von molekularen Zügen und den Grund für reibungslosen Transport in den „Antennen der Zelle“

Eine Zelle bewegt sich ständig umher, tastet ihre Umgebung ab und sendet Signale an andere Zellen. Das ist wichtig, damit eine Zelle richtig funktionieren kann.

Im Focus: Nonstop Tranport of Cargo in Nanomachines

Max Planck researchers revel the nano-structure of molecular trains and the reason for smooth transport in cellular antennas.

Moving around, sensing the extracellular environment, and signaling to other cells are important for a cell to function properly. Responsible for those tasks...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Podiumsdiskussion zur 11. Internationalen MES-Tagung in Hannover hochkarätig besetzt

21.11.2018 | Veranstaltungen

Hüftprothese: Minimalinvasiv oder klassisch implantieren? Implantatmodell wichtiger als OP-Methode

21.11.2018 | Veranstaltungen

Personalisierte Implantologie – 32. Kongress der DGI

19.11.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Neuer Blick auf molekulare Prozesse

21.11.2018 | Physik Astronomie

Wechsel zu Carbon Infrarot-Strahlern von Heraeus halbiert die Trocknungszeit für Siebdruck auf T-Shirts

21.11.2018 | Energie und Elektrotechnik

Wie aus Staub Planeten entstehen

21.11.2018 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics