Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neues Testverfahren verrät Potenzial möglicher Wirkstoffe gegen Alzheimer

14.10.2015

Ein Mittel gegen die Alzheimersche Demenz wird weltweit mit Hochdruck gesucht. Forscher aus Jülich und Düsseldorf haben nun eine präzise Methode entwickelt, um früh festzustellen, bei welchen Wirkstoffkandidaten sich die weitere Entwicklung lohnt. Das Verfahren misst den Effekt auf toxisch wirkende Eiweißaggregate und differenziert dabei erstmals zwischen unterschiedlichen Aggregatgrößen. Tests im Tiermodell zeigten, dass diese Messwerte schon früh auf die spätere therapeutische Wirksamkeit im Organismus hinweisen. Die Ergebnisse wurden im Open Access Journal Scientific Reports der Nature-Gruppe veröffentlicht.

Bei der Alzheimerschen Demenz kommt es im Gehirn zu einem massenhaften Absterben von Nervenzellen. Als Ursache gelten Verklumpungen des körpereigenen Proteins Amyloid-beta (Aβ), die als abgelagerte Fibrillen und Plaques im Hirngewebe sichtbar sind. Wirkstoffe gegen Alzheimer richten sich deshalb meist gegen die Aggregate dieses Proteins.


Die krankmachenden Oligomere (hier sichtbar mithilfe eines Rasterkraftmikroskops, Maßstab 200 Nanometer) sind winzig klein und erst in letzter Zeit in den Fokus der Forschung gerückt.

Forschungszentrum Jülich / HHU


Die QIAD-Methode kann ermitteln, wie ein Wirkstoff auf die unterschiedlichen Aggregat-Größen wirkt.

Forschungszentrum Jülich /HHU

Neuere Forschung hat allerdings gezeigt, dass sich die Schädlichkeit der unterschiedlichen Aggregatgrößen stark unterscheidet: So scheinen die größeren Fibrillen und Plaques nicht die schädlichsten Aggregatformen zu sein. Stattdessen erwiesen sich sogenannte Aβ-Oligomere – kleinere, noch lösliche und dadurch frei bewegliche Aggregate, die die Vorstufen der Plaques sind – als für Nervenzellen besonders toxisch.

Viel deutet inzwischen darauf hin, dass diese Oligomere die entscheidende Rolle für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit spielen. "Mit diesem Wissen hat sich das Ziel, das ein Wirkstoff ins Visier nehmen sollte, präzisiert", sagt Prof. Dieter Willbold, Direktor am Institute of Complex Systems (ICS-6: Strukturbiochemie) des Forschungszentrums Jülich und des Instituts für Physikalische Biologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

"Ein Medikament müsste demnach umso effektiver sein, je effizienter es die Zahl toxisch wirkender Oligomere reduziert", so Willbold. Diese Eigenschaft lässt sich prinzipiell bereits testen, bevor mit oft langwierigen Studien im Tier begonnen wird. Ein quantitatives Verfahren, um den Einfluss einer Substanz auf unterschiedliche Aβ-Aggregatgrößen präzise zu analysieren, fehlte bisher jedoch.

"Das Problem ist uns während unserer eigenen Wirkstoff-Forschung aufgefallen", berichtet der Forscher. Seit mehreren Jahren entwickeln Willbold und seine Mitarbeiter den Wirkstoffkandidaten "D3" und davon abgeleitete Derivate, die sich gegen Oligomere richten.

In Studien an Labormäusen, die genetisch bedingt ähnliche Proteinablagerungen im Gehirn wie menschliche Patienten entwickeln und dadurch an kognitiven Beeinträchtigungen leiden, hat die Behandlung mit D3 bereits Wirkung gezeigt. Seitdem wird die Substanz optimiert und die davon abgeleiteten, optimierten Varianten, D3-Derivate genannt, stehen derzeit vor den ersten Tests im Menschen. "Gerade für diese Optimierung war es entscheidend, die Eliminierung von Oligomeren genauer messen zu können, sodass der Mangel an einem geeigneten Verfahren deutlich wurde", sagt Willbold.

Um diese Lücke zu schließen hat der Erstautor der Studie, Dr. Oleksandr Brener, in enger Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlern des Institutes während seiner Doktorarbeit das Verfahren QIAD entwickelt (für engl. quantitative determination of interference with Aβ aggregate size distribution). Dabei sortiert zunächst eine spezielle Form der Zentrifugation den in Aβ-Proben vorliegenden Mix aus Einzelmolekülen und unterschiedlich großen Aggregaten der Größe nach in mehreren Fraktionen.

Die genaue Aβ-Menge in jeder einzelnen Fraktion wird quantifiziert, und zwar im vorliegenden Fall mit einer verbreiteten chemischen Analysemethode, der Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Indem Proben mit und ohne Zugabe des Wirkstoffes verglichen werden, lässt sich dessen Effekt auf unterschiedliche Aggregatformen gleichzeitig und quantitativ messen.

Die Verlässlichkeit des neuen Verfahrens wurde zunächst an verschiedenen älteren Wirkstoffkandidaten geprüft, die zuvor bereits in umfangreichen Studien erforscht worden waren. Die QIAD-Ergebnisse deckten sich dabei mit den letztlich beobachteten präklinischen und klinischen Ergebnissen aus diesen Studien.

Anhand des eigenen Wirkstoffkandidaten D3 testeten die Forscher dann, ob sich mit den Messwerten auch die spätere Wirksamkeit im Organismus vorhersagen lassen würde. Dazu verglichen sie die Substanz mit der optimierten Weiterentwicklung "D3D3", von der eine höhere Effizienz im Beseitigen der Aβ-Oligomere erwartet wurde. Tatsächlich ergab die Messung, dass die neue Variante im Durchschnitt 96 Prozent der Oligomere aus Proben entfernte, während es bei der Originalversion etwa 50 Prozent waren.

Im nächsten Schritt wurden beide Wirkstoffe erneut in Mäusen getestet. Der Vorteil für D3D3 wurde hier bestätigt: Im Vergleich zu D3 verlangsamte es die Neurodegeneration noch stärker, wie Dr. Tina Dunkelmann, die Zweitautorin der Studie, in ihrer Promotionsarbeit zeigen konnte. Dass D3D3 im Tiermodell auch die Kognition verbessert, konnte im Labor der Kooperationspartner an der University of Alabama at Birmingham von Dr. Thomas van Groen und Dr. Inga Kadish gezeigt werden.

"Dieses Ergebnis war für uns doppelt interessant", sagt Willbold: "Es liefert zum einen wichtige Informationen für die Optimierung unseres Wirkstoffes. Zum anderen zeigt es, dass die QIAD-Analyse tatsächlich den Schluss auf spätere Wirksamkeit im Organismus zu erlauben scheint."

Das Verfahren könnte damit in Zukunft von Forschern genutzt werden, um die erfolgversprechendsten Substanzen zielsicherer als bisher zu identifizieren. Die hohe Zahl klinischer Rückschläge in der Alzheimerforschung könnte damit verringert werden.

Da die Verklumpung körpereigener Eiweiße auch bei weiteren neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa Parkinson, eine Rolle spielt und QIAD vergleichsweise einfach an verschiedene experimentelle Erfordernisse anpassbar ist, könnte das Verfahren auch bei der Suche nach Medikamenten für diese Erkrankungen eingesetzt werden.

Originalpublikation:
Brener, O. et al. QIAD assay for quantitating a compound’s efficacy in elimination of toxic Aβ oligomers. Sci. Rep. 5, 13222; doi: 10.1038/srep13222 (2015).
http://www.nature.com/articles/srep13222

Kontakt:

Prof. Dieter Willbold
Institute of Complex Systems, Strukturbiochemie (ICS-6)
Forschungszentrum Jülich
Institut für Physikalische Biologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Tel.: +49 2461 61-2100
E-Mail: d.willbold@fz-juelich.de

Pressekontakt:

Peter Zekert
Institute of Complex Systems, Strukturbiochemie (ICS-6)
Forschungszentrum Jülich
Tel.: +49 (0) 2461 61-9711
E-Mail: p.zekert@fz-juelich.de

Weitere Informationen:

http://www.fz-juelich.de/ics/ics-6/DE/Home/home_nod
http://www.uni-duesseldorf.de/MathNat/ipb/index.php

Annette Stettien | Forschungszentrum Jülich

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Aus-Schalter für Nebenwirkungen
22.06.2018 | Max-Planck-Institut für Biochemie

nachricht Ein Fall von „Kiss and Tell“: Chromosomales Kissing wird fassbarer
22.06.2018 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Leichter abheben: Fraunhofer LBF entwickelt Flugzeugrad aus Faser-Kunststoff-Verbund

Noch mehr Reichweite oder noch mehr Nutzlast - das wünschen sich Fluggesellschaften für ihre Flugzeuge. Wegen ihrer hohen spezifischen Steifigkeiten und Festigkeiten kommen daher zunehmend leichte Faser-Kunststoff-Verbunde zum Einsatz. Bei Rümpfen oder Tragflächen sind permanent Innovationen in diese Richtung zu beobachten. Um dieses Innovationsfeld auch für Flugzeugräder zu erschließen, hat das Fraunhofer-Institut für Betriebsfestigkeit und Systemzuverlässigkeit LBF jetzt ein neues EU-Forschungsvorhaben gestartet. Ziel ist die Entwicklung eines ersten CFK-Bugrads für einen Airbus A320. Dabei wollen die Forscher ein Leichtbaupotential von bis zu 40 Prozent aufzeigen.

Faser-Kunststoff-Verbunde sind in der Luftfahrt bei zahlreichen Bauteilen bereits das Material der Wahl. So liegt beim Airbus A380 der Anteil an...

Im Focus: IT-Sicherheit beim autonomen Fahren

FH St. Pölten entwickelt neue Methode für sicheren Informationsaustausch zwischen Fahrzeugen mittels Funkdaten

Neue technische Errungenschaften wie das Internet der Dinge oder die direkte drahtlose Kommunikation zwischen Objekten erhöhen den Bedarf an effizienter...

Im Focus: Innovative Handprothesensteuerung besteht Alltagstest

Selbstlernende Steuerung für Handprothesen entwickelt. Neues Verfahren lässt Patienten natürlichere Bewegungen gleichzeitig in zwei Achsen durchführen. Forscher der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) veröffentlichen Studie im Wissenschaftsmagazin „Science Robotics“ vom 20. Juni 2018.

Motorisierte Handprothesen sind mittlerweile Stand der Technik bei der Versorgung von Amputationen an der oberen Extremität. Bislang erlauben sie allerdings...

Im Focus: Temperaturgesteuerte Faser-Lichtquelle mit flüssigem Kern

Die moderne medizinische Bildgebung und neue spektroskopische Verfahren benötigen faserbasierte Lichtquellen, die breitbandiges Laserlicht im nahen und mittleren Infrarotbereich erzeugen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Photonische Technologien Jena (Leibniz-IPHT) zeigen in einer aktuellen Veröffentlichung im renommierten Fachblatt Optica, dass sie die optischen Eigenschaften flüssigkeitsgefüllter Fasern und damit die Bandbreite des Laserlichts gezielt über die Umgebungstemperatur steuern können.

Das Besondere an den untersuchten Fasern ist ihr Kern. Er ist mit Kohlenstoffdisulfid gefüllt - einer flüssigen chemischen Verbindung mit hoher optischer...

Im Focus: Temperature-controlled fiber-optic light source with liquid core

In a recent publication in the renowned journal Optica, scientists of Leibniz-Institute of Photonic Technology (Leibniz IPHT) in Jena showed that they can accurately control the optical properties of liquid-core fiber lasers and therefore their spectral band width by temperature and pressure tuning.

Already last year, the researchers provided experimental proof of a new dynamic of hybrid solitons– temporally and spectrally stationary light waves resulting...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Leben im Plastikzeitalter: Wie ist ein nachhaltiger Umgang mit Plastik möglich?

21.06.2018 | Veranstaltungen

Kongress BIO-raffiniert X – Neue Wege in der Nutzung biogener Rohstoffe?

21.06.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen im August 2018

20.06.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Leichter abheben: Fraunhofer LBF entwickelt Flugzeugrad aus Faser-Kunststoff-Verbund

22.06.2018 | Materialwissenschaften

Lernen und gleichzeitig Gutes tun? Baufritz macht‘s möglich!

22.06.2018 | Unternehmensmeldung

GFOS und skip Institut entwickeln gemeinsam Prototyp für Augmented Reality App für die Produktion

22.06.2018 | Unternehmensmeldung

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics