Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Enzym mit eingebauter Bremse

11.07.2016

Forscher schalten die Schwachstelle eines wertvollen biologischen Katalysators aus

Das natürlich in Zellen vorkommende Enzym DERA beschleunigt Reaktionen, aus denen begehrte Grundstoffe für Medikamente wie Cholesterin-Senker entstehen. Für die Pharmazeutische Industrie hätte es dadurch längst ein lukratives Werkzeug werden können.


Globale Struktur des DERA-Enzyms.

HHU / Forschungszentrum Jülich


Nahaufnahme des katalytischen Zentrums im deaktivierten Zustand.

HHU / Forschungszentrum Jülich

In der Praxis geht die Aktivität des Enzyms jedoch wieder verloren, sobald höhere Konzentrationen seines Reaktionspartners erreicht werden. Forscher entdeckten nun als Ursache einen unerwarteten, im Molekül eingebauten Blockade-Mechanismus, der durch minimale Veränderung der Enzymstruktur entfernt werden konnte.

Die Studie wurde in der aktuellen Ausgabe des renommierten Journals Chemical Science der Royal Society of Chemistry veröffentlicht.

Enzyme sind hocheffiziente Werkzeuge der Natur, die Reaktionen stark beschleunigen oder überhaupt erst in Gang bringen. Viele Vorgänge im Körper benötigen die Unterstützung der natürlichen Katalysatoren, und auch für die Industrie bieten sie oft eine Präzision und Effizienz, die mit anderen chemischen Syntheseverfahren kaum zu erreichen ist. Allerdings ist den Proteinmolekülen, aus denen Enzyme bestehen, oft eine gewisse Fragilität zu eigen, die unter industriellen Bedingungen zu Schwierigkeiten führen kann.

Ein solcher Fall ist das Enzym DERA. Es katalysiert sogenannte Aldol-Reaktionen, bei denen Grundsubstanzen für verschiedene Medikamente aus dem günstigen Ausgangsstoff Acetaldehyd entstehen – etwa die Vorstufen von Statinen, die als Cholesterin-Senker einen Milliardenmarkt ausmachen. Doch leider arbeitet DERA nur bei relativ niedrigen Konzentrationen von Acetaldehyd. Wird ein bestimmter Schwellenwert überschritten, kommt die enzymatische Aktivität völlig zum Erliegen und kehrt auch nicht wieder, wenn die Konzentration wieder sinkt.

„Ein Katalysator, der so empfindlich auf das Ausgangsmaterial reagiert, ist natürlich für die Industrie nur schwer einsetzbar“, sagt Prof. Dr. Jörg Pietruszka, Leiter des Instituts für Bioorganische Chemie (IBG-1: Biotechnologie) der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) auf dem Campus des Forschungszentrums Jülich. „Deshalb wollten wir genauer untersuchen, was die Ursache der mangelnden Stabilität ist.“

Gemeinsam mit Strukturbiologen des Jülicher Institute of Complex Systems: Strukturbiochemie (ICS-6) und des Düsseldorfer Instituts für Physikalische Biologie nutzten die Forscher eine Kombination extrem hochauflösender Verfahren, um die Reaktionsschritte mit molekularer Präzision zu beobachten. Die bisherige Vermutung, dass Acetaldehyd als recht aggressiver Stoff die empfindliche Proteinstruktur zerstöre, bestätigte sich dabei nicht.

Stattdessen offenbarten die eingesetzten Verfahren NMR-Spektroskopie und Röntgenstrukturanalyse ein seltenes Nebenprodukt der Reaktion als tatsächliche Ursache. Sogenanntes Crotonaldehyd, ein kleines Molekül aus nur wenigen Atomen, blockierte im aktiven Zentrum des Enzyms eine für die Katalyse entscheidende Stelle. Der Effekt tritt erst bei höheren Konzentrationen von Acetaldehyd auf, weil Crotonaldehyd erst unter diesen Bedingungen in hinreichender Menge gebildet wird.

„Der Einblick in die molekularen Abläufe legte zudem eine einfache Möglichkeit nah, um das Problem abzustellen“, erklärt Markus Dick, Erstautor der Studie. Indem die Forscher eine Aminosäure im Bauplan des Enzyms austauschten, konnten sie eine Version des Enzyms herstellen, die vollständig resistent gegen die Acetaldehyd-Bremse ist. Die Hoffnungen, die von Seiten der Industrie in DERA gesetzt werden, könnten sich dadurch nun erfüllen.

Prof. Dr. Dieter Willbold, Leiter des Biomolekularen Zentrums und Direktor des Düsseldorfer Instituts für Physikalische Biologie und des Jülicher ICS-6 dazu: „Für die Optimierung biotechnologischer Prozesse könnte diese strukturbasierte Vorgehensweise Schule machen.“

Originalpublikation
Markus Dick, Rudolf Hartmann, Oliver H. Weiergräber, Carolin Bisterfeld, Thomas Classen, Melanie Schwarten, Philipp Neudecker, Dieter Willbold and Jörg Pietruszka, Mechanism-based inhibition of an aldolase at high concentrations of its natural substrate acetaldehyde: structural insights and protective strategies, Chem. Sci., 2016, 7 (July), 4492-4502.
DOI: 10.1039/C5SC04574F

Kontakt
Prof. Dr. Jörg Pietruszka
Institut für Bioorganische Chemie der HHU im Forschungszentrum Jülich
Tel.: 02461/61-4158
E-Mail: j.pietruszka@fz-juelich.de

Prof. Dr. Dieter Willbold
Institut für Physikalische Biologie der HHU /
Institute of Complex Systems, Strukturbiochemie (ICS-6) des Forschungszentrums Jülich
Tel.: 02461/61-2100
E-Mail: d.willbold@fz-juelich.de

Dr.rer.nat. Arne Claussen | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.hhu.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Neuer Weg entdeckt, um Killerzellen «umzuprogrammieren»
19.11.2019 | Universität Bern

nachricht Tiefseebakterien ernähren sich wie ihre Nachbarn
19.11.2019 | Max-Planck-Institut für Marine Mikrobiologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Eine Fernsteuerung für alles Kleine

Atome, Moleküle oder sogar lebende Zellen lassen sich mit Lichtstrahlen manipulieren. An der TU Wien entwickelte man eine Methode, die solche „optischen Pinzetten“ revolutionieren soll.

Sie erinnern ein bisschen an den „Traktorstrahl“ aus Star Trek: Spezielle Lichtstrahlen werden heute dafür verwendet, Moleküle oder kleine biologische Partikel...

Im Focus: Atome hüpfen nicht gerne Seil

Nanooptische Fallen sind ein vielversprechender Baustein für Quantentechnologien. Forscher aus Österreich und Deutschland haben nun ein wichtiges Hindernis für deren praktischen Einsatz aus dem Weg geräumt. Sie konnten zeigen, dass eine besondere Form von mechanischen Vibrationen gefangene Teilchen in kürzester Zeit aufheizt und aus der Falle stößt.

Mit der Kontrolle einzelner Atome können Quanteneigenschaften erforscht und für technologische Anwendungen nutzbar gemacht werden. Seit rund zehn Jahren...

Im Focus: Der direkte Weg zur Phosphorverbindung: Regensburger Chemiker entwickeln Katalysemethode

Wissenschaftler finden effizientere und umweltfreundlichere Methode, um Produkte ohne Zwischenstufen aus weißem Phosphor herzustellen.

Pflanzenschutzmittel, Dünger, Extraktions- oder Schmiermittel – Phosphorverbindungen sind aus vielen Mitteln für den Alltag und die Industrie nicht...

Im Focus: Atoms don't like jumping rope

Nanooptical traps are a promising building block for quantum technologies. Austrian and German scientists have now removed an important obstacle to their practical use. They were able to show that a special form of mechanical vibration heats trapped particles in a very short time and knocks them out of the trap.

By controlling individual atoms, quantum properties can be investigated and made usable for technological applications. For about ten years, physicists have...

Im Focus: Neu entwickeltes Glas ist biegsam

Eine internationale Forschungsgruppe mit Beteiligung der Österreichischen Akademie der Wissenschaften hat ein Glasmaterial entwickelt, das sich bei Raumtemperatur bruchfrei verformen lässt. Das berichtet das Team aktuell in "Science". Das extrem harte und zugleich leichte Material verspricht ein großes Anwendungspotential – von Smartphone-Displays bis hin zum Maschinenbau.

Gläser sind ein wesentlicher Bestandteil der modernen Welt. Dabei handelt es sich im Alltag meist um sauerstoffhaltige Gläser, wie sie etwa für Fenster und...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Chemnitzer Linux-Tage 2020: „Mach es einfach!“

18.11.2019 | Veranstaltungen

Humanoide Roboter in Aktion erleben

18.11.2019 | Veranstaltungen

1. Internationale Konferenz zu Agrophotovoltaik im August 2020

15.11.2019 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Neuer Weg entdeckt, um Killerzellen «umzuprogrammieren»

19.11.2019 | Biowissenschaften Chemie

Supereffiziente Flügel heben ab

19.11.2019 | Materialwissenschaften

Energiesysteme neu denken - Lastmanagement mit Blockheizkraftwerk

19.11.2019 | Energie und Elektrotechnik

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics