Einblicke in einen molekularen Todesschalter

Das Enzym Caspase-8 induziert ein molekulares Zelltodprogramm namens Pyroptose ohne enzymatischen aktiv sein zu müssen, wie eine neue Studie von Hamid Kashkar in Nature zeigt.

Um gesundes und funktionierendes Gewebe zu schützen, nutzen Zellen verschiedene Zelltodmechanismen, um unerwünschte Zellen (z.B. infizierte oder alternde Zellen) zu entsorgen. Apoptose ist ein „zelluläres Selbstmordprogramm“, das keine Gewebeschäden verursacht und durch Caspase-8 ausgelöst wird.

Die Nekroptose ist eine weitere Form des regulierten Zelltods, die zu Zellschäden führt und normalerweise aktiviert wird, wenn Caspase-8 gehemmt wird. Pyroptose beschreibt einen entzündlichen Modus des regulierten Zelltodprozesses, der normalerweise als Reaktion auf mikrobielle Krankheitserreger aktiviert wird und für die Aufrechterhaltung der Immunität gegen Mikroben zentral ist. Hamid Kashkar und sein Team haben nun gezeigt, dass Caspase-8 nicht nur Apoptose und Nekroptose, sondern auch Pyroptose kontrolliert.

Die Studie „Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis“ wurde in Nature veröffentlicht.
Das Forschungsteam untersuchte die biologische Rolle von Caspase-8 in Zellkulturen und Mäusen. Kashkars Gruppe zeigte, dass die enzymatische Aktivität von Caspase-8 erforderlich ist, um Pyroptose zu hemmen. „Wir haben herausgefunden, dass die Expression von inaktiver Caspase-8 zu embryonaler Letalität und entzündlicher Gewebezerstörung führt. Dies konnte nur wiederhergestellt werden, wenn Nekroptose und Pyroptose gleichzeitig blockiert wurden“, erklärt Hamid Kashkar. Das Fehlen von enzymatischer Aktivität von Caspase-8 führt in erster Linie zum nekrotischen Zelltod.

Interessanterweise dient der inaktive Caspase-8 bei blockierter Nekroptose als Proteingerüst für die Bildung eines Signalproteinkomplexes namens inflammasom, der letztlich Pyroptose auslöst. „Mikrobielle Krankheitserreger sind stark vom Schicksal infizierter Zellen abhängig und haben eine Reihe von Strategien entwickelt, um Apoptose und Nekroptose zu hemmen“, ergänzt Hamid Kashkar.

Die aktuelle Studie geht davon aus, dass diese Strategie die Evolution der Pyroptose vorangetrieben haben könnte, um den Zelltod als Schutzmechanismus der Wirtszellen zu sichern. Durch den von Caspase-8 vermittelten Wechsel zwischen verschiedenen Arten des Zelltods, wird die induzierte Immunität der Zelle gestärkt – was besonders beim Thema Altern wichtig ist.

Kontakt:
Professor Hamid Kashkar
Institute for Medical Microbiology, Immunology and Hygiene
Cluster of Excellence CECAD
h.kashkar@uni-koeln.de
0221 478 84091
Presse und Kommunikation:
Peter Kohl
pkohl@uni-koeln.de
0221 478 84043

Publikation:
Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis
Melanie Fritsch, Saskia D. Günther, Robin Schwarzer, Marie-Christine Albert, Fabian Schorn, J. Paul Werthenbach, Lars M. Schiffmann, Neil Stair, Hannah Stocks, Jens M. Seeger, Mohamed Lamkanfi, Martin Krönke, Manolis Pasparakis & Hamid Kashkar
Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1770-6