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Wie Zellstress zu Autoimmunerkrankungen führen kann

17.12.2014

Das angeborene Immunsystem des Menschen spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Abwehr von Bakterien und Viren. Wenn das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Strukturen als fremd erkennt und diese bekämpft, kann dies Autoimmunerkrankungen zur Folge haben. Ein internationales Team unter der Leitung von Prof. Min Ae Lee-Kirsch, Wissenschaftlerin am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, hat nun einen neuen Mechanismus aufgezeigt, wie chronischer Zellstress bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes zu Entzündung und Autoimmunität führen kann. Ihre Erkenntnisse publizieren die Forscher jetzt im renommierten Fachblatt „The Journal of Clinical Investigation“.

Das menschliche Erbgut besteht aus DNA und enthält die Baupläne für alle Eiweißmoleküle der Zelle. Umweltbedingte und körpereigene Stressfaktoren wie Sonnenlicht oder reaktive Stoffwechselprodukte führen tagtäglich zu Schäden am Erbgut. Da bleibende Veränderungen am Erbgut potentiell schädlich sind und beispielsweise zu Krebs führen können, verfügt die Zelle über ausgefeilte Reparaturmechanismen, die Schäden am Erbgut reparieren, bevor diese bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben werden. So kann die Zelle veränderte DNA-Abschnitte aus dem Erbgut herausschneiden und durch neue ersetzen. Die Dresdner Forscher konnten nun zeigen, dass chronische DNA-Schäden über die Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu Entzündung und Autoimmunität führen können. Es wird vermutet, dass DNA-Fragmente aus DNA-Reparaturvorgängen Sensoren des angeborenen Immunsystems aktivieren, deren eigentliche Aufgabe es ist, virale DNA zu erkennen und eine antivirale Immunantwort einzuleiten. Die inadäquate Aktivierung solcher Sensoren führt zur unkontrollierten Produktion von Typ 1-Interferon durch die Zelle, was eine überschießende Immunreaktion zur Folge hat. Auf diese Weise wird eine Immunreaktion ausgelöst, die sich gegen körpereigene Moleküle richtet. Ursache der chronischen DNA-Schäden sind Defekte in der RNase H2, einem Enzym, das an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist.

Mutationen in drei Untereinheiten der RNase H2 verursachen das Aicardi-Goutières Syndrom, eine seltene Autoimmunerkrankung des Kindesalters, die klinisch Ähnlichkeiten mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) aufweist. Gemeinsames Kennzeichen dieser Krankheitsbilder ist die chronische, in Schüben verlaufende Entzündung. Die Dresdener Forscher konnten zeigen, dass seltene Genvarianten in den RNase H2-Genen das Risiko an einem systemischen Lupus erythematodes zu erkranken erhöhen. Die assoziierten genetischen Veränderungen weisen auf neue zellintrinsische Mechanismen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems hin. Ähnlich wie Patienten mit Aicardi-Goutières Syndrom weisen Zellen von SLE-Patienten mit RNase H2-Mutationen DNA-Schäden auf, die mit einer chronischen DNA-Schadensantwort sowie einer Aktivierung von Typ 1-Interferon einhergehen. Die durch den Reparaturdefekt veränderte DNA bedingt zudem eine erhöhte Sensitivität der Patientenzellen gegenüber UV-Strahlung, die als wesentlicher Triggerfaktor einer Lupuserkrankung bekannt ist.

Die Forschungsergebnisse sind im Rahmen der Klinischen Forschergruppe (KFO) 249 „Defekte des angeborenen Immunsystems bei Autoinflammation und Autoimmunität“ entstanden, einem interdisziplinärem Forschungsverbund, der seit 2010 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin gefördert wird und an dem Wissenschaftler aus der Klinik für Dermatologie, dem Institut für Immunologie, dem Institut für Virologie, dem Biotechnologischem Zentrum sowie dem Max-Planck Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik beteiligt sind.

Mit ihren Forschungsergebnissen konnten die Dresdner Wissenschaftler nicht nur einen neuen Mechanismus für die Entstehung von Autoimmunität identifizieren, sondern auch zeigen, auf welche komplexe Weise das Zusammenspiel von Genen und Umwelt das individuelle Erkrankungsrisiko beeinflusst. Die Erkenntnisse der Dresdner Forscher können zukünftig dazu beitragen, neue zielgerichtete Therapieansätze zu entwickeln, die die chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems unterbinden.

Publikation
Claudia Günther, Barbara Kind, Martin A.M. Reijns, Nicole Berndt, Manuel Martinez-Bueno, Christine Wolf, Victoria Tüngler, Osvaldo Chara, Young Ae Lee, Norbert Hübner, Louise Bicknell, Sophia Blum, Claudia Krug, Franziska Schmidt, Stefanie Kretschmer, Sarah Koss, Katy R. Astell, Georgia Ramantani, Anja Bauerfeind, David L. Morris, Deborah S. Cunninghame Graham, Doryen Bubeck, Andrea Leitch, Stuart H. Ralston, Elizabeth A. Blackburn, Manfred Gahr, Torsten Witte, Timothy J. Vyse, Inga Melchers, Elisabeth Mangold, Markus M. Nöthen, Martin Aringer, Annegret Kuhn, Kirsten Lüthke, Leonore Unger, Annette Bley, Alice Lorenzi, John D. Isaacs, Dimitra Alexopoulou, Karsten Conrad, Andreas Dahl, Axel Roers, Marta E. Alarcon-Riquelme, Andrew P. Jackson, Min Ae Lee-Kirsch. Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity. In: The Journal of Clinical Investigation. DOI:10.1172/JCI78001

Kontakt
Prof. Dr. med. Min Ae Lee-Kirsch
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Tel.: 0351-458 6878
E-Mail: minae.lee-kirsch@uniklinikum-dresden.de

Konrad Kästner | Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Weitere Informationen:
http://www.kfo249dresden.de/forschergruppe
http://www.uniklinikum-dresden.de/kik
http://www.jci.org/articles/view/78001

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