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Wandernde Krebszellen

02.04.2012
Viele Krebspatienten sterben nicht am Primärtumor, sondern an Metastasen. Neue Untersuchungen zeigen, dass sich bereits in einem sehr frühen Stadium einer Krebserkrankung Zellen vom Tumor lösen und im Körper streuen.

Der Knoten in der Brust ist früh entdeckt worden, die Operation hat den Tumor restlos entfernt, der Krebs scheint besiegt. Und dennoch ist die Patientin nicht geheilt: Jahre später tauchen anderswo in ihrem Körper lebensbedrohliche Metastasen auf und lassen die Krankheit unkontrollierbar weiterwuchern.

Die Tochtergeschwüre gehen auf verstreute Zellen zurück, die sich einst unerkannt vom Ausgangstumor in der Brust abgelöst haben. Sie wandern auf der Blutbahn oder über die Lymphbahnen durch den ganzen Körper. Sie können sich überall ansiedeln und mit der Zeit zu neuen bösartigen Tumoren heranwachsen.

»Diese Krebssaat müssen wir besser verstehen, damit wir sie rechtzeitig erkennen und unschädlich machen können«, betont Prof. Christoph Klein, Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren der Universität Regensburg. Mit einem völlig neuen Konzept zur Metastasenbildung hat der Wissenschaftler bereits einen entscheidenden Beitrag zu einem besseren Verständnis geleistet.

Nun will er seine Erkenntnisse nutzbringend einsetzen: für die Entwicklung aussagekräftiger Diagnoseverfahren und wirkungsvoller Therapien von Krebserkrankungen. Auf gemeinsame Initiative der Universität Regensburg und des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM in Hannover hin hat Christoph Klein Anfang 2011 mit dem Aufbau einer neuen Fraunhofer-Projektgruppe im Biopark Regensburg begonnen. Ihr Ziel beschreibt er so: »Wir wollen die gestreuten Tumorzellen sehr genau charakterisieren und geeignete Marker suchen, um sie möglichst frühzeitig zu erkennen. So können wir den Entwicklern von Medikamenten dabei helfen, herauszufinden, was für Wirkstoffe tatsächlich auf die entstehenden Metastasen abzielen und welche Patientengruppen davon profitieren könnten.«

Bösartige Tumoren gehören in den Industrienationen zu den häufigsten Erkrankungen mit Todesfolge. »Obwohl es in der Onkologie in jüngster Zeit eine regelrechte Wissensexplosion gegeben hat, haben wir die Krankheit immer noch nicht im Griff. Das ist schon merkwürdig«, findet Christoph Klein. Dass durchschlagende Erfolge bislang ausblieben, liegt seiner Meinung nach an einer falschen Vorstellung davon, wie sich der Krebs im Körper verbreitet: »Bis vor wenigen Jahren hat sich die Krebsforschung hauptsächlich auf den Primärtumor konzentriert und gefragt, warum er entsteht und wie man ihn eliminieren kann. Dabei hat man die Metastasen aus dem Blick verloren.«

Nach gängiger Auffassung entarten gewöhnliche Körperzellen immer dann zu tödlichen Krebszellen, wenn sich bestimmte genetische Defekte infolge von Mutationen im Erbgut der Zelle anhäufen. Dabei bildet sich zunächst der Primärtumor. Nach dem klassischen Denkmodell lösen sich von diesem Tumor erst später und zunehmend mehr jene Zellen ab, die sich irgendwo im Körper des Betroffenen ansiedeln und den Keim für die meist todbringenden Metastasen legen. Wenn diese Sichtweise stimmt, sollten Metastasenzellen dieselben genetischen Defekte aufweisen wie der Primärtumor – und sich durch dieselben Arzneien in Schach halten lassen. Dieses Konzept beeinflusst maßgeblich, welche Wirkstoffe bei der Behandlung bestimmter Krebsarten zum Einsatz kommen. Als konkretes Beispiel nennt Christoph Klein das Medikament Herceptin, dessen Wirkstoff Trastuzumab Tumorzellen mit einem bestimmten Gendefekt in Schach halten kann. Bei Brustkrebs-Patientinnen mit diesem Gendefekt wird zunächst der Primärtumor herausgeschnitten; anschließend erhalten die Frauen Herceptin, in der Hoffnung, dass sich damit mögliche Metastasen bekämpfen lassen.

Primäre Tumore und Metastasen unterscheiden sich genetisch

»Dabei wird unterstellt, dass die eigentlichen Zielzellen in den Metastasen denselben genetischen Defekt aufweisen wie der längst ent-fernte Knoten in der Brust«, erklärt Christoph Klein, »dies ist aber nicht immer der Fall.« Sein Team hat zahlreiche Tumortypen – darunter Brust-, Prostata-, Darm-, Speiseröhren-, Pankreaskarzinome und Melanome – untersucht und jeweils die genetische Ähnlichkeit zwischen dem Primärtumor und den gestreuten Tumorzellen einzelner Patienten verglichen. Dabei ergab sich ein einheitliches Bild: In den primären Tumorzellen fanden die Forscher mehr und zudem andere genetische Defekte als in den gestreuten Zellen im Knochenmark oder in den Lymphknoten. »Die Tochtertumore können also nicht von den Zellen abstammen, die zum Zeitpunkt der Operation den Muttertumor ausmachen. Wir schließen daraus, dass die Streuung in einem sehr frühen Stadium stattgefunden hat, als der ursprüngliche Tumor noch nicht voll ausgereift war. Dies widerspricht dem klassischen Modell der Metastasen-Bildung«, so Kleins Fazit. Für diese Entdeckung wurde der Mediziner kürzlich mit dem Schweizer Dr.-Josef-Steiner-Preis geehrt. Die Auszeichnung ist mit einer Million Schweizer Franken (etwa 800 000 Euro) dotiert. Den Preis teilt sich Professor Klein mit dem Berner Zell-biologen Eduardo Moreno.

Christoph Klein nutzt für seine Untersuchungen zwei neue Techniken, die beide in seiner Arbeitsgruppe entwickelt wurden: »Zum einen können wir die gesamte genomische DNA einer einzigen Tumorzelle vermehren und auf genetische Defekte hin untersuchen. Zum anderen können wir auch ihre gesamte mRNA erfassen und daraus schließen, welche Gene in dieser speziellen Tumorzelle tatsächlich abgelesen wurden. Wir versuchen nun, diese Information zu nutzen, um herauszufinden, welche Funktion diese Gene haben« , erläutert Klein. Mit der neuen Fraunhofer-Projektgruppe arbeitet der Wissenschaftler jetzt an geeigneten Tests zum Aufspüren gestreuter Tumorzellen: »Wir suchen nach spezifischen Oberflächenstrukturen, durch die sich die gestreuten Zellen sowohl von harmlosen Zellen als auch von den primären Tumorzellen eindeutig unterscheiden: So dass sie sich bereits zu einem Zeitpunkt nachweisen lassen, an dem mit den üblichen bildgebenden Verfahren noch keine Metastasen auszumachen sind.« Doch damit nicht genug: »Wenn wir geeignete Proben haben, dann wollen wir sie natürlich zur Medikamentenentwicklung einsetzen. Zum Beispiel ließe sich damit besser vorhersagen, welche Patienten auf einen neuen Wirkstoff ansprechen und welche nicht«, so der Regensburger Mediziner. Als Fraunhofer-Gruppenleiter will Klein sein neu erworbenes Wissen möglichst schnell für die praktische Anwendung nutzbar machen. Als Lehrstuhl-Inhaber interessieren den Wissenschaftler dagegen die noch ungeklärten Fragen.

Ein Problem beschäftigt ihn besonders: »Wir wissen jetzt, dass der Primärtumor schon in einer sehr frühen Phase Zellen freisetzt, die später zu Metastasen führen können. Trotzdem haben Patienten, deren Tumor frühzeitig entdeckt und entfernt worden ist, eine deutlich bessere Heilungschance als Patienten, die erst später operiert werden. Deshalb vermuten wir, dass der Muttertumor mit zunehmender Größe die Umwandlung seiner gestreuten Tochterzellen in Zellen fördert, die auch zu Metastasen heranwachsen«, so der Wissenschafler. Diese Kommunikation zwischen Mutter und Tochter will der Wissenschaftler verstehen – um sie künftig vielleicht zu kappen oder ihr eine heilsame Wendung zu geben.

| Fraunhofer-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.fraunhofer.de/de/publikationen/fraunhofer-magazin/2012/weitervorn_2-2012_Inhalt/weiter-vorn_2-2012_24.html

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