Bessere Durchblutung kranker Herzen

Erkenntnisse zu Stickstoffmonoxid (NO)-Pharmaka

Brustschmerzen und ein Gefühl von Enge im Brustraum sind bei Patienten mit verengten Herzkranzgefäßen typische Symptome. Wirkstoffe, aus denen im Körper Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt wird, können bei solchen Angina-Pectoris-Anfällen helfen, denn NO weitet die Gefäße und sorgt für eine bessere Durchblutung.

Wie aber der Körper NO aus den Wirkstoffen gewinnt, war noch nicht vollständig verstanden. Bochumer und Grazer Pharmakologen haben diesen Prozess jetzt teilweise aufgeklärt. Sie identifizierten bestimmte Aminosäuren des verantwortlichen Enzyms, die für die NO-Freisetzung wichtig sind. Sie berichten im Journal of Biological Chemistry.

Reaktion im Körper ist nicht gut verstanden

So genannte NO-Pharmaka wie Nitroglycerin werden seit über 100 Jahren erfolgreich gegen Angina Pectoris bei koronarer Herzerkrankung eingesetzt. Im Körper wird aus dem Nitroglycerin durch eine bisher nicht gut verstandene Reaktion Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt, welches durch die Stimulation eines körpereigenen Enzyms zur Weitstellung der Gefäße und damit zu einer besseren Blutversorgung des Herzens führt. Für die Erkenntnis, dass NO nicht nur als Medikament wirksam ist, sondern dass es auch als im Körper gebildeter Botenstoff wichtige Funktionen ausübt, wurde 1998 der Medizin-Nobelpreis an Robert F. Furchgott, Ferid Murad und Louis Ignarro verliehen.

Molekulare Abläufe untersucht

Der positive Effekt der NO-Pharmaka hängt entscheidend von der Freisetzung von NO oder chemisch verwandter Moleküle durch die sog. Bioaktivierung in Gefäßmuskelzellen ab. 2002 konnten Forscher belegen, welches Enzym bei dieser Bio-Aktivierung des Nitroglycerins die entscheidende Rolle spielt: die mitochondriale Aldyhyd-Dehydrogenase 2 (ALDH2), die z. B. auch am Abbau von toxischen Alkoholprodukten beteiligt ist. Die Bochumer und Grazer Forscher untersuchten diese durch die Aldyhyd-Dehydrogenase 2 katalysierte Bioaktivierung des Nitroglycerins nun auf molekularer Ebene. Sie tauschten unter anderem einzelne Bausteine des Enzyms aus, um für die NO-Freisetzung unerlässliche Aminosäuren zu identifizieren, und dadurch Rückschlüsse auf die katalysierte Reaktion ziehen zu können. „Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Bioaktivierung von NO-Pharmaka ist einerseits wichtig für den therapeutischen Einsatz bekannter NO-Donatoren“, sagt Dr. Michael Russwurm. „Es ist aber auch bedeutsam für die Entwicklung möglicher neuer NO-freisetzender Substanzen. So könnte durch eine Veränderung der Bioaktivierung die beobachtete Toleranzentwicklung d.h. der Wirkungsverlust der NO-Pharmaka, abgeschwächt werden.“

Titelaufnahme

M. Verena Wenzl, Matteo Beretta, Antonius C. F. Gorren, Andreas Zeller, Pravas K. Baral, Karl Gruber, Michael Russwurm, Doris Koesling, Kurt Schmidt, and Bernd Mayer: Role of the General Base Glu-268 in Nitroglycerin Bioactivation and Superoxide Formation by Aldehyde Dehydrogenase-2, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 284, Issue 30, 19878-19886, JULY 24, 2009, doi:10.1074/jbc.M109.005652

Weitere Informationen

Prof. Dr. Doris Koesling, Dr. Michael Rußwurm, Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität, 44780 Bochum, Tel. 0234/32-26827, -28397, E-Mail: Doris.Koesling@rub.de, Michael.Russwurm@rub.de

Redaktion: Meike Drießen