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Wie die Lunge frühgeborener Kinder Schaden nimmt

29.09.2017

Frühgeborene Babys, die künstlich beatmet werden müssen, leiden oft an einer sogenannten Bronchopulmonalen Dysplasie. Forscherinnen und Forscher des Helmholtz Zentrums München, Partner im Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL), haben nun einen molekularen Mechanismus aufgedeckt, der entscheidend zur Krankheitsentwicklung beiträgt. Die Ergebnisse sind in ‚EMBO Molecular Medicine‘ nachzulesen.

Die Lunge zählt beim heranwachsenden Baby zu den am spätesten entwickelten Organen. Das bedeutet, dass sie bei Frühgeburten noch nicht vollständig ausgereift und anfällig für Komplikationen ist. Die häufigste chronische Erkrankung, die in Folge auftreten kann, wird als Bronchopulmonale Dysplasie (kurz BPD) bezeichnet.


Versuchsmodell zeigt geringere Produktion von PDGF-Rα in Verbindung mit künstlicher Beatmung. PDGF-Rα positive Myofibroblasten sind in Rot, Zellkerne in Blau dargestellt.

Quelle: Helmholtz Zentrum München

Sie tritt vor allem dann auf, wenn die zu früh geborenen Kinder künstlich beatmet werden oder eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen. Die Krankheit kennzeichnet sich durch einen Mangel an voll ausgebildeten Lungenbläschen und den entsprechenden Gefäßen, was zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf und einer großen Atemanstrengung führt, die man klinisch beobachten kann.*

„Welche Ursachen genau bei einer BPD ausschlaggebend sind, ist bislang kaum verstanden“, sagt Dr. Prajakta Oak, Wissenschaftlerin am Comprehensive Pneumology Center und Institut für Lungenbiologie (ILBD) des Helmholtz Zentrums München. „Neben Schädigungen durch die Beatmung selbst und die Toxizität des Sauerstoffs gelten auch charakteristische Entzündungsprozesse und die funktionelle und strukturelle Unreife der Lunge als Auslöser“, so die Erstautorin der aktuellen Studie.**

Ausgangspunkt der Arbeit war eine genetische Assoziationsstudie mit insgesamt 1061 Neugeborenen (492 mit einer BPD-Diagnose). Sie ergab, dass bestimmte Veränderungen im Gen für den Wachstumsfaktor-Rezeptor PDGFR-α (Platelet-Derived Growth Factor Receptor α) das Risiko für die Erkrankung signifikant erhöhen.

Das ist insofern naheliegend, da Zellen des Lungengewebes, die PDGFR-α produzieren, zur Bildung der Lungenbläschen und der Entwicklung des Lungengerüstes beitragen. Auch in isolierten Zellen aus den Lungen betroffener Kinder konnten die Wissenschaftler die genetischen Auffälligkeiten bestätigen und mit einer verringerten Produktion dieses Moleküls sowie funktionellen Konsequenzen für diese Zellen verbinden.

„In einem weltweit nur an wenigen Standorten etablierten Modell konnten wir anschließend zeigen, dass eine geringere Produktion von PDGFR-α in Verbindung mit künstlicher Beatmung zu den typischen Symptomen einer BPD führte“, erklärt Studienleiterin PD Dr. Anne Hilgendorff vom ILBD.

„Dazu gehörten eine verringerte Dichte der Blutgefäße und weniger Scheidewände in der Lunge sowie eine erhöhte Sterblichkeit der Lungenzellen.“ *** Die Krankheitssymptome konnten die Forschenden im Versuchsmodell allerdings vermindern, wenn sie die Signalweitergabe über PDGFR-α künstlich erhöhten.

In weiteren Versuchen konnten sie zudem zeigen, dass das Signalmolekül TGF-β (Transforming Growth Factor β) zur Entwicklung der BPD beiträgt: Es drosselt nämlich ebenfalls die Produktion von PDGFR-α. Durch die mechanische Verletzung der Lunge im Rahmen der künstlichen Beatmung wird der Entzündungsbotenstoff TGF-β vermutlich besonders oft ausgeschüttet, so die Wissenschaftler.

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals im Modellversuch und in den Zellen von frühgeborenen Patienten, dass eine BPD mit einer geringeren Produktion eines wichtigen Wachstumsfaktors, nämlich PDGFR-α, zusammenhängen kann“, ordnet Studienleiterin Hilgendorff die Ergebnisse ein. Das könne sowohl genetisch bedingt als auch durch Entzündungen vermittelt sein oder verschlimmert werden. „Als nächstes möchten wir noch intensiver überprüfen, ob es machbar ist, gezielt in diese Signalkette einzugreifen und so einen Weg für mögliche Therapien zu eröffnen.“

Weitere Informationen

* Obwohl die künstliche Beatmung oft lebensnotwendig ist, kann dadurch die Lunge des Babys geschädigt werden und eine Entzündung entstehen, die die chronische Lungenerkrankung BPD zur Folge hat. BPD (im Englischen Bronchopulmonary Dysplasia oder neonatal chronic lung disease, kurz nCLD) kann mit seinen Symptomen bis ins Erwachsenenalter reichen, wodurch das Risiko für ein frühere Reduktion des Lungenvolumens oder die Entwicklung von chronischen Lungenerkrankungen des Erwachsenenalters wie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) steigt. Nach: European Lung Foundation: Frühgeburt und Lunge (PDF).

** In hohen Konzentrationen kann Sauerstoff eine schädigende Wirkung auf den Körper haben (Sauerstofftoxikose).

*** Hilgendorff bezieht sich auf die sogenannten Apoptose, eine Art programmierten Zelltod. Laut den Wissenschaftlern ist hierbei die geringere Signaltransduktion über den PDGFR-α wahrscheinlich mit einer verminderten Produktion des Gefäßwachstumsfaktors VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) assoziiert.

Hintergrund:
Die Autorin Isabella Thiel ist Mitglied der CPC Research School „Lung Biology and Disease“ und Teilnehmer an der Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA.

Original-Publikation:
Oak, P. et al. (2017): Attenuated PDGF signaling drives alveolar and microvascular defects in neonatal chronic lung disease. EMBO Molecular Medicine, DOI: 10.15252/emmm.201607308

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. http://www.helmholtz-muenchen.de

Das Institut für Lungenbiologie (ILBD) gehört dem Comprehensive Pneumoloy Center (CPC) an, einem Zusammenschluss des Helmholtz Zentrums München mit dem Universitätsklinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München und den Asklepios Fachkliniken München-Gauting. Ziel des CPC ist die Erforschung chronischer Lungenerkrankungen, um neue diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln. Das ILBD führt mit der Untersuchung zellulärer, molekularer und immunologischer Mechanismen von Lungenerkrankungen den Schwerpunkt der experimentellen Pneumologie an. Das CPC ist ein Standort des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL).http://www.helmholtz-muenchen.de/ilbd

Das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL) ist ein nationaler Verbund, der Experten auf dem Gebiet der Lungenforschung bündelt und Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung verzahnt. Standorte sind Borstel/Lübeck/Kiel/Großhansdorf, Gießen/Marburg/Bad Nauheim, Hannover, Heidelberg und München. Ziel des DZL ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz Antworten auf offene Fragen in der Erforschung von Lungenkrankheiten zu finden und damit einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung von Prävention, Diagnose und Therapie zu leisten. http://www.dzl.de

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Weitere Informationen:

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Sonja Opitz | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
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