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Wie der Tumor seinen Gegenspieler umdreht

14.12.2016

Vom Unterdrücker zum Unterstützer: Wenn der Krebshemmer p53 Tumore fördert statt verhindert, bedient er sich eines Helfers, den Tumorzellen brauchen, um in die Lunge einzudringen. Das haben Krebsforscher aus Marburg und Halle herausgefunden, indem sie das mutierte p53-Gen und dessen Zielmoleküle ausschalteten und die Folgen studierten. Das Team um Professor Dr. Thorsten Stiewe von der Philipps-Universität veröffentlicht seine Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins PNAS.

Das Gen p53 wirkt in gesunden Körperzellen als Tumorsuppressor, verhindert also Krebs. In Tumorzellen ist p53 mutiert, so dass es unwirksam ist. „Da p53 bei Krebspatienten das am häufigsten abgewandelte Gen ist, gilt das mutierte Gen seit langem als Traumziel für die Krebstherapie“, erklärt Seniorautor Thorsten Stiewe. Den Ausfall eines Genprodukts zu ersetzen, ist jedoch pharmakologisch nicht leicht zu bewerkstelligen.


Ausschnitt aus einem Bauchspeicheldrüsen-Tumor: Tumorzellen, die viel p53 bilden (braun gefärbte Zellen im oberen Bild), produzieren auch viel ENTPD5 (braune Färbung im unteren Bild).

(Aufnahme: AG Stiewe / Philipps-Universität Marburg. Das Foto darf nur im Zusammenhang mit der Berichterstattung über die zugehörige wissenschaftliche Publikation verwendet werden.)

Mitunter kehrt sich die Aktivität von p53 aber auch um: Dann bewirkt eine Mutation nicht, dass p53 seine krebshemmende Funktion verliert, sondern es fördert Tumore sogar. Wie kommt es dazu?

Das Team um Stiewe untersuchte p53-Mutanten, die nicht nur den Ausfall der ursprünglichen Genaktivität zur Folge haben, sondern zu einer neuen Funktion führen. „Wir zeigen in unserer Studie, dass p53-Mutanten das Gen ENTPD5 aktivieren“, legt Stiewe dar. ENTPD5 sorgt dafür, dass Proteine der Zelloberfläche korrekt gefaltet und chemisch modifiziert werden. „Zu diesen Proteinen zählen insbesondere Schlüsselproteine für Zellwanderung“, erläutert der Krebsforscher.

Welche Bedeutung dieser Befund für die Krebsmedizin hat, zeigen die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Mausmodell: Schaltet man ENTPD5 aus, so bilden sich keine Kolonien von Tumorzellen in der Lunge. Dies belegt, dass ENTPD5 für die Metastasenbildung erforderlich ist, also für die Ausbreitung einer Krebserkrankung.

„Wir verstehen jetzt viel besser, wie p53-Mutationen die Metastasierung von Krebszellen ankurbeln“, resümiert Stiewe. „Darüber hinaus haben wir eine attraktive Zielstruktur gefunden, die neue Therapien gegen besonders aggressive Tumorarten möglich machen könnte!“

Professor Dr. Thorsten Stiewe lehrt molekulare Onkologie an der Philipps-Universität. Neben Stiewes Arbeitsgruppe beteiligten sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus den Marburger Arbeitsgruppen von Professor Dr. Robert Grosse und Professor Dr. Ralf Jacob sowie von der Medizinischen Fakultät der Universität Halle an der Studie.

Die Publikation wurde finanziell gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft durch den Sonderforschungsbereich/Transregio TRR81, die Klinische Forschergruppe 210 und das Forschungsprojekt 182/7-1, durch den Europäischen Forschungsrat, das Bundesforschungsministerium, die Rhön Klinikum AG, das Deutsche Zentrum für Lungenforschung, die Jose Carreras Leukämie-Stiftung, das „LOEWE“-Lungenzentrum der Universitäten Gießen und Marburg (UGMLC), die „Von Behring-Röntgen-Stiftung“ und das Universitätsklinikum Gießen und Marburg.

Originalpublikation: Fotini Vogiatzi & al Mutant p53 promotes tumor progression and metastasis by the endoplasmic reticulum UDPase ENTPD5, PNAS 2016, DOI: 10.1073/pnas.1612711114

Weitere Informationen:
Ansprechpartner: Professor Dr. Thorsten Stiewe,
Institut für molekulare Onkologie
Tel.: 06421 28-66280
E-Mail: thorsten.stiewe@uni-marburg.de

Johannes Scholten | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.uni-marburg.de

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