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T-Zellen im Trainingslager - Wie uns Zellabfall vor dem Immunsystem schützt

13.08.2008
Die T-Zellen des Immunsystems sind entscheidend an der Bekämpfung von Viren und Bakterien beteiligt.

Sie reagieren allerdings nur auf fremde Proteinschnipsel, die ihnen an der Oberfläche von Immunzellen präsentiert werden. Wichtig ist dabei, dass sie keine körpereigenen Strukturen angreifen.

Wie ein Team von LMU-Immunologen unter der Leitung von Professor Ludger Klein nun im Mausmodell zeigen konnte, wird für das entsprechende Training der T-Zellen ein aus anderem Zusammenhang bekannter Mechanismus ausgeliehen: Bei der Autophagie werden Zellbestandteile zerlegt und recycelt, etwa um dem Körper Energie zuzuführen.

Die neuen Arbeiten deuten daraufhin, dass dieser Mechanismus in der Thymusdrüse, einer Art "T-Zell-Schule", zweckentfremdet wird, um die dadurch entstehenden Zellbruchstücke für heranreifende T-Zellen sichtbar zu machen. So wird den T-Zellen ein immunologisches Spiegelbild aller Proteine des Organismus präsentiert. T-Zellen, die auf diese Strukturen reagieren, werden vernichtet, bevor sie die Blutzirkulation erreichen - und ein Angriff auf körpereigene Proteine wird verhindert.

"Das Immunsystem der Mäuse, bei denen wir die Autophagie im Thymus gezielt unterbunden haben, ist regelrecht entgleist", sagt Klein. Die T-Zellen der Tiere wanderten in einzelne Organe und griffen diese an. Schwere Darmentzündungen und massive Schäden an der Leber, Lunge, Haut und dem Uterus waren die Folge. "Entsprechende Autoimmunerkrankungen treten auch beim Menschen auf", erklärt Klein. "Wir können nun neue Arbeitshypothesen zur Entstehung dieser Leiden formulieren." (Nature, 13.8.2008)

Alte und fehlgefaltete Proteine werden durch die sogenannte Autophagie ("sich selbst essen") recycelt. Bei Nährstoffmangel wird dieser Prozess angeschaltet, um Zellstrukturen zu zerhäckseln und dadurch dem Körper Brennstoffe zur Energiegewinnung zu liefern. Ansonsten kommen die Zellen des Körpers nach vorherrschender Meinung aber nur selten in die Verlegenheit, ihre eigenen Bestandteile abzubauen.

Nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie aber erfüllt die Autophagie tatsächlich noch eine weitere und außerordentlich wichtige Funktion: Sie schützt uns vor unserem eigenen Immunsystem. Wie das Team um Klein zeigen konnte, kapern die Epithelzellen der Thymusdrüse diesen Mechanismus, um heranreifenden T-Zellen mit Hilfe der Bruchstücke alle Proteine des Körpers zu präsentieren. Dann können T-Zellen in den Zelltod geschickt werden, die nicht auf Viren und Bakterien, sondern auf körpereigene Strukturen reagieren.

Diese Untersuchung wurde im Tiermodell durchgeführt. Doch gibt es bereits erste Hinweise, dass dieselben Mechanismen auch im Menschen wirksam sind. So wurde vor kurzem in zwei unabhängigen Studien gezeigt, dass eine genetische Verbindung zwischen einer Autophagie-Komponente und der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn besteht - einem Autoimmunleiden.

Der molekulare Zusammenhang ist allerdings noch nicht geklärt. Ausgangspunkt der unter Kleins Federführung entstandenen Studie, die bereits am Institut für Molekulare Pathologie in Wien begonnen wurde, waren Ergebnisse eines Kooperationspartners, Professor Noboru Mizushima, von der Tokyo Medical and Dental University. Er hatte gezeigt, dass in den Epithelzellen des Thymus als einzigem Gewebetyp des Körpers auch ohne Hunger - also ohne erhöhten Energiebedarf - eine konstant hohe Rate von Autophagie nachweisbar ist.

"Wir wissen bereits seit fast zehn Jahren, dass eben diese Zellen bei der Entschärfung autoreaktiver T-Zellen, die also körpereigene Strukturen angreifen würden, wichtig sind", berichtet Klein. "Damals entdeckten wir mit Kollegen in Heidelberg, dass die thymischen Epithelzellen durch einen immer noch rätselhaften Mechanismus in der Lage sind, praktisch jedes Protein des Körpers zu produzieren. Unklar war jedoch, wie es ihnen gelingt, die für die Erziehung von T-Zellen wichtigen Proteinschnipsel, sogenannte Epitope, auf ihrer Oberfläche zu präsentieren." Denn T-Zellen reagieren nicht auf freischwimmende Fremdkörper in den Körperflüssigkeiten, sondern erkennen mit Hilfe ihres T-Zell-Rezeptors nur in sogenannte MHC II-Moleküle eingebettete Proteinbruchstücke.

"Erstaunlicherweise bekommt praktisch jede unserer Millionen von T-Zellen im Thymus per Zufallsprinzip einen anderen T-Zell-Rezeptor, so dass das Immunsystem fast jeden Krankheitserreger erkennen kann", erklärt Klein. "Allerdings entstehen so auch Rezeptoren, die auf körpereigene Proteinbruchstücke reagieren würden." Diese dürfen den Thymus nicht verlassen, da sonst Autoimmunkrankheiten wie Typ 1 Diabetes, Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis entstehen können. Sie müssen frühzeitig getestet, aussortiert und unschädlich gemacht werden. Dafür sind die thymischen Epithelzellen zuständig. Bei jeder T-Zelle, die durch sie aktiviert wird, soll Apoptose, der programmierte Zelltod, ausgelöst werden.

Allerdings sollte eine thymische Epithelzelle nach vorherrschender Lehrmeinung diese Funktion gar nicht erfüllen können. Denn eingebettet in ihre MHC II-Moleküle dürfte sie keine Proteinschnipsel präsentieren, die sie selbst produziert hat - dieser Platz ist bei den Zellen des Immunsystems normalerweise für fremde Antigene reserviert. Um körpereigene Eiweißschnipsel dorthin zu schleusen, brauchen die Epithelzellen des Thymus die zweckentfremdete Autophagie, meinen die Forscher um Ludger Klein. Der Prozess ermöglicht vermutlich den Epithelzellen, die körpereigenen Proteine entsprechend klein zu häckseln und sie letztlich auf der Oberfläche den T-Zellen zu präsentieren.Dies zumindest legen die nun veröffentlichten Ergebnisse nahe.

Im entscheidenden Experiment schalteten die Forscher gezielt den Mechanismus der Autophagie in den thymischen Epithelzellen aus. "Nach fünf Wochen sah man bereits mit bloßem Auge, dass es den veränderten Mäusen nicht gut ging", sagt Jelena Jedjic, eine Koautorin der Studie. "Die Haut der Tiere war schuppig, und sie hatten massiv an Gewicht verloren." Die immunologische Analyse der Organe zeigte drastisch die Auswirkungen der genetischen Veränderungen: T-Zellen hatten Blut und Lymphe verlassen, waren in Organe gewandert und hatten dort Gewebeschäden verursacht.

"Allerdings wissen wir nicht, warum sie nur einzelne Organe befallen haben", meint Klein. "Für uns war jedenfalls sehr interessant, dass vor allem der Darm so stark geschädigt wurde. Denn dieses Krankheitsbild erinnert stark an das menschliche Autoimmunleiden Morbus Crohn. Wir wollen jetzt klären, wie autoreaktive T-Zellen der Selektion im Thymus entkommen können, und wie sich eine defekte Autophagie im Thymus auswirken kann. Denn dies sollte zu einem besseren Verständnis der Autoimmunerkrankungen und möglicherweise auch zu Therapien führen."

Publikation:
"Autophagy in Thymic epithelium shapes T-cell repertoire and is essential for tolerance"
Ludger Klein et.al.
Nature, Advance Online Publication, DOI: 10.1038/nature07208
Ansprechpartner:
Professor Dr. Ludger Klein
Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München
Institut für Immunologie
Tel.: 089 / 2180 - 75696, Fax: 089 / 5160 - 2236
E-Mail: ludger.klein@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.lmu.de
http://immuno.web.med.uni-muenchen.de/020_Research/025_AG_Klein/index.html

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