Spiegelbilder in der Tasche

In die Bindetaschen von Enzymen passen ihre natürlichen Bindungspartner genau hinein; auch viele pharmakologische Wirkstoffe binden dank ihrer passenden Form und nicht nur ihrer chemischen Eigenschaften.

So wie der linke Handschuh nicht auf die rechte Hand passt, passt normalerweise das zu einem bindenden Molekül spiegelbildliche nicht in die Enzym-Bindetasche. Moleküle, die sich zueinander verhalten wie Bild und Spiegelbild, bezeichnet man als Enantiomere. Rolf Breinbauer, Wulf Blankenfeldt und Matthias Mentel vom Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund, der Universität Leipzig und der TU Graz (Österreich) berichten in der Zeitschrift Angewandte Chemie nun über eine bisher unbekannte Bindungsvariante: Erstmals haben sie einen Wirkstoff entdeckt, bei dem beide Enantiomere gleichzeitig in einer Enzym-Tasche andocken können.

In den meisten Fällen wirkt nur ein Enantiomer eines Pharmakons, das andere ist meist überflüssiger Ballast. Zuweilen kann das Spiegelbild-Molekül jedoch die Wirkung des Pharmakons stören, gar gegensätzliche Effekte erzielen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen auslösen. In Einzelfällen können diese sehr gefährlich ausfallen, wie man seit dem Contergan-Skandal schmerzlich erkennen musste: Während das eine Enantiomer als gut verträgliches, wirksames Schlaf- und Beruhigungsmittel wirkt, führt sein Spiegelbild zu schwersten Missbildungen bei den ungeborenen Kindern schwangerer Patientinnen.

Konsequenterweise verlangen gesetzliche Vorschriften heute, dass nur enantiomerenreine Medikamente auf den Markt gebracht werden dürfen. In den Screenings der Arzneimittelforschung werden zunächst Mischungen der beiden Spiegelbilder untersucht. Anschließend werden die Bindungseigenschaften beider Formen an das Zielprotein untersucht, um zu sehen, welche der beiden Formen die wirksame ist. Diese Experimente haben bisher zu der Erkenntnis geführt, dass jeweils nur ein einziges Enantiomer in der Bindetasche andockt. In seltenen Fällen wurde zudem beobachtet, dass beide Enantiomere jeweils einzeln in der Bindetasche binden können, niemals aber zur gleichen Zeit. Bei der Forschung an einem Enzym aus dem Phenazin-Biosyntheseweg eines Bakteriums entdeckten die Wissenschaftler ganz überraschend einen völlig anderes Verhalten von Enantiomeren: In der Bindetasche des Enzyms waren beide Enantiomere eines getesteten Hemmstoffs gleichzeitig gebunden.

Die Entdeckung könnte interessante neue Perspektiven für die Pharmaforschung eröffnen, etwa bei fragmentbasierten Ansätzen. Dabei werden zunächst kleine, bioaktive Molekülfragmente gesucht, die dann durch Kombination mit weiteren Fragmenten zu effektiven Wirkstoffen ausgebaut werden.

Angewandte Chemie: Presseinfo 44/2009

Autor: Rolf Breinbauer, Technische Universität Graz (Austria), https://online.tu-graz.ac.at/tug_online/visitenkarte.show_vcard?cperson_nr=61928

Angewandte Chemie, doi: 10.1002/ange.200902997

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