Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

RUB-Forscher untersuchen wichtigen "Second Messenger"

07.10.2008
Erste Raumstruktur eines cGMP-bildenden Enzyms analysiert
Wie Botenstoffe entstehen
PNAS berichtet

Ursprung vieler Krankheiten wie Diabetes und Krebs sind Fehler in der Kommunikation innerhalb von und zwischen Zellen. Sie können u. a. bei der Benutzung der "second messenger" entstehen, kleiner Moleküle, die Zellen häufig als Botenstoff zur Signalweiterleitung in ihrem Inneren verwenden. Ein bekannter second messenger ist das zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP), das beim Menschen etwa bei der Regulation des Blutdrucks und beim Sehvorgang eine zentrale Rolle spielt.

Seine Herstellung obliegt bestimmten Enzymen, den Guanylatzyklasen, die bislang ein Schattendasein fristeten: Da sie schwierig zu gewinnen sind, wusste man wenig über sie. Bochumer Forscher brachten sie jetzt erstmals ans Licht und analysierten ihre genaue Struktur. Sie berichten in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

GCs: Kleine, feine Unterschiede

Der Botenstoff cGMP wird von den Guanylatzyklasen (GCs), hergestellt, wenn diese durch ein anderes Signalmolekül angeregt werden, z.B. ein Hormon. Die Bereiche, die für die Herstellung von cGMP verantwortlich sind, sind bei allen bekannten GCs sehr ähnlich. Deutlich verschieden sind aber die Proteinbereiche, die für die Regulation dieser Synthese verantwortlich sind. So reagiert die sogenannte "lösliche GC", die ein Hauptregulator des Blutdrucks ist, auf Stickstoffmonoxid. Andere GCs, die die Zellmembran durchspannen, können verschiedene Signale außerhalb der Zelle erkennen, z.B. Peptidhormone. Wenn sie durch Bindung des Hormons angeregt werden, "übersetzen" sie dieses Signal in ein cGMP-Signal innerhalb der Zelle, wo es dann die benötigte Reaktion der Zelle bewirken kann.

Struktur und Funktion waren unbekannt

Genaue Einblicke in die Funktionsweise von GCs waren bisher nicht möglich, da es schwierig ist, sie in ausreichenden Mengen für biochemische und biophysikalische Experimente zu gewinnen. Insbesondere konnte bisher noch keine Struktur einer GC bestimmt werden. Das heißt, dass die genaue räumliche Anordnung der Atome des Proteins, die ein detailliertes Verständnis seiner Funktionsweise erst möglich macht, bisher unbekannt war. Der Arbeitsgruppe von Jun.-Prof Dr. Clemens Steegborn ist es nun erstmals gelungen, die Struktur einer GC zu bestimmen und grundlegende Mechanismen der cGMP-Bildung zu verstehen.

Überraschung: Auch Bakterien haben GCs

Ein wichtiger Schritt dazu war die Identifizierung der ersten GC aus einem Bakterium. "Bisher war man davon ausgegangen, dass Bakterien kein cGMP herstellen", erklärt Dr. Steegborn. "Wir konnten jetzt aber zeigen, dass das bakterielle Enzym Cya2 eine GC ist, und dass es ganze Familie von bakteriellen Genen gibt, die vermutlich für GCs kodieren." Anhand der dann untersuchten Raumstruktur von Cya2 konnten die Forscher einige Vorhersagen für die Funktionsweise der GC bestätigen, andere aber auch korrigieren: Von zwei Aminosäuren etwa, die für die Erkennung des Ausgangsstoffs (Substrats) GTP verantwortlich gemacht wurden, bildet nur eine die vermuteten "Wasserstoffbrücken" zum Substrat. Die zweite Aminosäure trägt dagegen dazu bei, dass die Form der Bindungstasche optimal zum Substrat passt. Sie sorgt damit dafür, dass GTP besser gebunden werden kann als andere Substanzen, die nicht umgesetzt werden sollen, insbesondere das GTP-verwandte ATP. Auch konnten die Forscher zeigen, dass diese optimale Bindung des Substrats erst erfolgt, wenn dessen Umsetzung bereits begonnen hat. Bei der anfänglichen Bindung wird noch nicht zwischen GTP und ATP unterschieden.

Türöffner für hochspezifische Wirkstoffe

Diese Einblicke in die Erkennung und Umsetzung von GTP durch GCs ermöglichen ein Verständnis grundlegender Aspekte dieser Signalenzyme und zeigen Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu den verwandten Adenylylzyklasen auf. "Diese detaillierten Informationen zu Interaktionen und dynamischen Prozessen bei der Substraterkennung geben uns wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer Wirkstoffe", sagt Steegborn. "Die Beeinflussung von GCs ist eine wichtige Behandlungsmöglichkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und wird derzeit auch für andere Anwendungen untersucht, z.B. zur Behandlung von Entzündungen und zur Verhinderung der Metastasenbildung bei Krebserkrankungen." Aufgrund der Ähnlichkeit der verschiedenen GCs sowie der verwandten Adenylylzyklasen sind GC-Strukturen und mechanistische Information wertvoll, um Wirkstoffe zu entwickeln, die ganz gezielt eines dieser Enzyme beeinflussen. Die Arbeiten an Cya2 haben dafür Modellcharakter. "Viele Informationen lassen sich auf die menschlichen GCs übertragen, andere werden helfen, nun auch die Raumstruktur der menschlichen GCs zu bestimmen", so Steegborn.

Förderung durch die DFG

Die Arbeiten an GCs in der Forschergruppe um Clemens Steegborn werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereich 642 "GTP- und ATP-abhängige Membranprozesse" gefördert.

Titelaufnahme

Annika Rauch, Martina Leipelt, Michael Russwurm, Clemens Steegborn: Crystal structure of the guanylyl cyclase Cya2. In: PNAS online early edition 6.-10.10.2008, doi: 10.1073_pnas.0808473105

Weitere Informationen

Juniorprofessor Dr. Clemens Steegborn,
Institut für Physiologische Chemie,
Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität Bochum, 44780 Bochum,
Tel. 0234/32-27041, E-Mail: Clemens.Steegborn@rub.de

Dr. Josef König | idw
Weitere Informationen:
http://www.sfb642.rub.de/de/index.htm
http://www.ruhr-uni-bochum.de/physiolchem/steegborn/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Antibiotikaresistente Erreger in Haushaltsgeräten
16.02.2018 | Hochschule Rhein-Waal

nachricht Stammbaum der Tagfalter erstmalig umfassend neu aufgestellt
16.02.2018 | Stiftung Zoologisches Forschungsmuseum Alexander Koenig, Leibniz-Institut für Biodiversität der Tiere

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Erste integrierte Schaltkreise (IC) aus Plastik

Erstmals ist es einem Forscherteam am Max-Planck-Institut (MPI) für Polymerforschung in Mainz gelungen, einen integrierten Schaltkreis (IC) aus einer monomolekularen Schicht eines Halbleiterpolymers herzustellen. Dies erfolgte in einem sogenannten Bottom-Up-Ansatz durch einen selbstanordnenden Aufbau.

In diesem selbstanordnenden Aufbauprozess ordnen sich die Halbleiterpolymere als geordnete monomolekulare Schicht in einem Transistor an. Transistoren sind...

Im Focus: Quantenbits per Licht übertragen

Physiker aus Princeton, Konstanz und Maryland koppeln Quantenbits und Licht

Der Quantencomputer rückt näher: Neue Forschungsergebnisse zeigen das Potenzial von Licht als Medium, um Informationen zwischen sogenannten Quantenbits...

Im Focus: Demonstration of a single molecule piezoelectric effect

Breakthrough provides a new concept of the design of molecular motors, sensors and electricity generators at nanoscale

Researchers from the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the CAS (IOCB Prague), Institute of Physics of the CAS (IP CAS) and Palacký University...

Im Focus: Das VLT der ESO arbeitet erstmals wie ein 16-Meter-Teleskop

Erstes Licht für das ESPRESSO-Instrument mit allen vier Hauptteleskopen

Das ESPRESSO-Instrument am Very Large Telescope der ESO in Chile hat zum ersten Mal das kombinierte Licht aller vier 8,2-Meter-Hauptteleskope nutzbar gemacht....

Im Focus: Neuer Quantenspeicher behält Information über Stunden

Information in einem Quantensystem abzuspeichern ist schwer, sie geht meist rasch verloren. An der TU Wien erzielte man nun ultralange Speicherzeiten mit winzigen Diamanten.

Mit Quantenteilchen kann man Information speichern und manipulieren – das ist die Basis für viele vielversprechende Technologien, vom hochsensiblen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Auf der grünen Welle in die Zukunft des Mobilfunks

16.02.2018 | Veranstaltungen

Smart City: Interdisziplinäre Konferenz zu Solarenergie und Architektur

15.02.2018 | Veranstaltungen

Forschung für fruchtbare Böden / BonaRes-Konferenz 2018 versammelt internationale Bodenforscher

15.02.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Erste integrierte Schaltkreise (IC) aus Plastik

17.02.2018 | Energie und Elektrotechnik

Stammbaum der Tagfalter erstmalig umfassend neu aufgestellt

16.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Neue Strategien zur Behandlung chronischer Nierenleiden kommen aus der Tierwelt

16.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics