Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

RUB-Forscher untersuchen wichtigen "Second Messenger"

07.10.2008
Erste Raumstruktur eines cGMP-bildenden Enzyms analysiert
Wie Botenstoffe entstehen
PNAS berichtet

Ursprung vieler Krankheiten wie Diabetes und Krebs sind Fehler in der Kommunikation innerhalb von und zwischen Zellen. Sie können u. a. bei der Benutzung der "second messenger" entstehen, kleiner Moleküle, die Zellen häufig als Botenstoff zur Signalweiterleitung in ihrem Inneren verwenden. Ein bekannter second messenger ist das zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP), das beim Menschen etwa bei der Regulation des Blutdrucks und beim Sehvorgang eine zentrale Rolle spielt.

Seine Herstellung obliegt bestimmten Enzymen, den Guanylatzyklasen, die bislang ein Schattendasein fristeten: Da sie schwierig zu gewinnen sind, wusste man wenig über sie. Bochumer Forscher brachten sie jetzt erstmals ans Licht und analysierten ihre genaue Struktur. Sie berichten in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

GCs: Kleine, feine Unterschiede

Der Botenstoff cGMP wird von den Guanylatzyklasen (GCs), hergestellt, wenn diese durch ein anderes Signalmolekül angeregt werden, z.B. ein Hormon. Die Bereiche, die für die Herstellung von cGMP verantwortlich sind, sind bei allen bekannten GCs sehr ähnlich. Deutlich verschieden sind aber die Proteinbereiche, die für die Regulation dieser Synthese verantwortlich sind. So reagiert die sogenannte "lösliche GC", die ein Hauptregulator des Blutdrucks ist, auf Stickstoffmonoxid. Andere GCs, die die Zellmembran durchspannen, können verschiedene Signale außerhalb der Zelle erkennen, z.B. Peptidhormone. Wenn sie durch Bindung des Hormons angeregt werden, "übersetzen" sie dieses Signal in ein cGMP-Signal innerhalb der Zelle, wo es dann die benötigte Reaktion der Zelle bewirken kann.

Struktur und Funktion waren unbekannt

Genaue Einblicke in die Funktionsweise von GCs waren bisher nicht möglich, da es schwierig ist, sie in ausreichenden Mengen für biochemische und biophysikalische Experimente zu gewinnen. Insbesondere konnte bisher noch keine Struktur einer GC bestimmt werden. Das heißt, dass die genaue räumliche Anordnung der Atome des Proteins, die ein detailliertes Verständnis seiner Funktionsweise erst möglich macht, bisher unbekannt war. Der Arbeitsgruppe von Jun.-Prof Dr. Clemens Steegborn ist es nun erstmals gelungen, die Struktur einer GC zu bestimmen und grundlegende Mechanismen der cGMP-Bildung zu verstehen.

Überraschung: Auch Bakterien haben GCs

Ein wichtiger Schritt dazu war die Identifizierung der ersten GC aus einem Bakterium. "Bisher war man davon ausgegangen, dass Bakterien kein cGMP herstellen", erklärt Dr. Steegborn. "Wir konnten jetzt aber zeigen, dass das bakterielle Enzym Cya2 eine GC ist, und dass es ganze Familie von bakteriellen Genen gibt, die vermutlich für GCs kodieren." Anhand der dann untersuchten Raumstruktur von Cya2 konnten die Forscher einige Vorhersagen für die Funktionsweise der GC bestätigen, andere aber auch korrigieren: Von zwei Aminosäuren etwa, die für die Erkennung des Ausgangsstoffs (Substrats) GTP verantwortlich gemacht wurden, bildet nur eine die vermuteten "Wasserstoffbrücken" zum Substrat. Die zweite Aminosäure trägt dagegen dazu bei, dass die Form der Bindungstasche optimal zum Substrat passt. Sie sorgt damit dafür, dass GTP besser gebunden werden kann als andere Substanzen, die nicht umgesetzt werden sollen, insbesondere das GTP-verwandte ATP. Auch konnten die Forscher zeigen, dass diese optimale Bindung des Substrats erst erfolgt, wenn dessen Umsetzung bereits begonnen hat. Bei der anfänglichen Bindung wird noch nicht zwischen GTP und ATP unterschieden.

Türöffner für hochspezifische Wirkstoffe

Diese Einblicke in die Erkennung und Umsetzung von GTP durch GCs ermöglichen ein Verständnis grundlegender Aspekte dieser Signalenzyme und zeigen Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu den verwandten Adenylylzyklasen auf. "Diese detaillierten Informationen zu Interaktionen und dynamischen Prozessen bei der Substraterkennung geben uns wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer Wirkstoffe", sagt Steegborn. "Die Beeinflussung von GCs ist eine wichtige Behandlungsmöglichkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und wird derzeit auch für andere Anwendungen untersucht, z.B. zur Behandlung von Entzündungen und zur Verhinderung der Metastasenbildung bei Krebserkrankungen." Aufgrund der Ähnlichkeit der verschiedenen GCs sowie der verwandten Adenylylzyklasen sind GC-Strukturen und mechanistische Information wertvoll, um Wirkstoffe zu entwickeln, die ganz gezielt eines dieser Enzyme beeinflussen. Die Arbeiten an Cya2 haben dafür Modellcharakter. "Viele Informationen lassen sich auf die menschlichen GCs übertragen, andere werden helfen, nun auch die Raumstruktur der menschlichen GCs zu bestimmen", so Steegborn.

Förderung durch die DFG

Die Arbeiten an GCs in der Forschergruppe um Clemens Steegborn werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereich 642 "GTP- und ATP-abhängige Membranprozesse" gefördert.

Titelaufnahme

Annika Rauch, Martina Leipelt, Michael Russwurm, Clemens Steegborn: Crystal structure of the guanylyl cyclase Cya2. In: PNAS online early edition 6.-10.10.2008, doi: 10.1073_pnas.0808473105

Weitere Informationen

Juniorprofessor Dr. Clemens Steegborn,
Institut für Physiologische Chemie,
Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität Bochum, 44780 Bochum,
Tel. 0234/32-27041, E-Mail: Clemens.Steegborn@rub.de

Dr. Josef König | idw
Weitere Informationen:
http://www.sfb642.rub.de/de/index.htm
http://www.ruhr-uni-bochum.de/physiolchem/steegborn/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Demenz: Neue Substanz verbessert Gehirnfunktion
28.07.2017 | Technische Universität München

nachricht Mit einem Flow-Reaktor umweltschonend Wirkstoffe erzeugen
28.07.2017 | Universität Bielefeld

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Ruckartige Bewegung schärft Röntgenpulse

Spektral breite Röntgenpulse lassen sich rein mechanisch „zuspitzen“. Das klingt überraschend, aber ein Team aus theoretischen und Experimentalphysikern hat dafür eine Methode entwickelt und realisiert. Sie verwendet präzise mit den Pulsen synchronisierte schnelle Bewegungen einer mit dem Röntgenlicht wechselwirkenden Probe. Dadurch gelingt es, Photonen innerhalb des Röntgenpulses so zu verschieben, dass sich diese im gewünschten Bereich konzentrieren.

Wie macht man aus einem flachen Hügel einen steilen und hohen Berg? Man gräbt an den Seiten Material ab und schüttet es oben auf. So etwa kann man sich die...

Im Focus: Abrupt motion sharpens x-ray pulses

Spectrally narrow x-ray pulses may be “sharpened” by purely mechanical means. This sounds surprisingly, but a team of theoretical and experimental physicists developed and realized such a method. It is based on fast motions, precisely synchronized with the pulses, of a target interacting with the x-ray light. Thereby, photons are redistributed within the x-ray pulse to the desired spectral region.

A team of theoretical physicists from the MPI for Nuclear Physics (MPIK) in Heidelberg has developed a novel method to intensify the spectrally broad x-ray...

Im Focus: Physiker designen ultrascharfe Pulse

Quantenphysiker um Oriol Romero-Isart haben einen einfachen Aufbau entworfen, mit dem theoretisch beliebig stark fokussierte elektromagnetische Felder erzeugt werden können. Anwendung finden könnte das neue Verfahren zum Beispiel in der Mikroskopie oder für besonders empfindliche Sensoren.

Mikrowellen, Wärmestrahlung, Licht und Röntgenstrahlung sind Beispiele für elektromagnetische Wellen. Für viele Anwendungen ist es notwendig, diese Strahlung...

Im Focus: Physicists Design Ultrafocused Pulses

Physicists working with researcher Oriol Romero-Isart devised a new simple scheme to theoretically generate arbitrarily short and focused electromagnetic fields. This new tool could be used for precise sensing and in microscopy.

Microwaves, heat radiation, light and X-radiation are examples for electromagnetic waves. Many applications require to focus the electromagnetic fields to...

Im Focus: Navigationssystem der Hirnzellen entschlüsselt

Das menschliche Gehirn besteht aus etwa hundert Milliarden Nervenzellen. Informationen zwischen ihnen werden über ein komplexes Netzwerk aus Nervenfasern übermittelt. Verdrahtet werden die meisten dieser Verbindungen vor der Geburt nach einem genetischen Bauplan, also ohne dass äußere Einflüsse eine Rolle spielen. Mehr darüber, wie das Navigationssystem funktioniert, das die Axone beim Wachstum leitet, haben jetzt Forscher des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) herausgefunden. Das berichten sie im Fachmagazin eLife.

Die Gesamtlänge des Nervenfasernetzes im Gehirn beträgt etwa 500.000 Kilometer, mehr als die Entfernung zwischen Erde und Mond. Damit es beim Verdrahten der...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Internationaler Ferienkurs mit rund 600 Teilnehmern aus aller Welt

28.07.2017 | Veranstaltungen

10. Uelzener Forum: Demografischer Wandel und Digitalisierung

26.07.2017 | Veranstaltungen

Clash of Realities 2017: Anmeldung jetzt möglich. Internationale Konferenz an der TH Köln

26.07.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Firmen räumen bei der IT, Mobilgeräten und Firmen-Hardware am liebsten in der Urlaubsphase auf

28.07.2017 | Unternehmensmeldung

Dunkel war’s, der Mond schien helle: Nachthimmel oft heller als gedacht

28.07.2017 | Geowissenschaften

8,2 Millionen Euro für den Kampf gegen Leukämie

28.07.2017 | Förderungen Preise