Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Röntgenanalyse enthüllt zentralen Schalter mit wichtiger Rolle bei Hautkrebs

03.12.2012
Mit dem Röntgenblick von DESYs Forschungslichtquelle DORIS haben Forscher aus Hamburg und Island die Struktur eines zentralen molekularen Schalters entschlüsselt, der eine wichtige Rolle bei der gefährlichsten Form von Hautkrebs spielt, dem Melanom.
Die Ergebnisse, die in der Dezemberausgabe des Fachjournals "Genes & Development" erscheinen, werfen ein neues Licht auf die Funktion des sogenannten Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF.

MITF wird nicht nur mit Hautkrebs in Verbindung gebracht, sondern auch mit verschiedenen Erbkrankheiten, bei denen die Produktion des Hautpigments Melanin gestört ist. Es spielt auch eine Rolle bei manchen Aspekten des Alterns. "Unsere Ergebnisse können eine rationale Grundlage für die Entwicklung maßgeschneiderter Wirkstoffe liefern, die an MITF angreifen", erläutert Erstautor Vivian Pogenberg von der Hamburger Auβenstelle des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie EMBL.

Das Melanom (schwarzer Hautkrebs) ist ein bösartiger Tumor der pigmentproduzierenden Zellen. Diese sogenannten Melanozyten stellen das Hautpigment Melanin her. Das Melanom ist zwar nicht die häufigste Form von Hautkrebs, aber die mit der höchsten Todesrate: Rund drei von vier Hautkrebs-Todesfälle gehen auf Melanome zurück. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Melanomen spielen Fehlfunktionen im Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor MITF. Allgemein steuern Transkriptionsfaktoren welche Teile des Erbguts in einer Zelle abgelesen und in Baupläne für Proteine umgesetzt werden. In einer einzelnen Zelle ist jeweils zu einer bestimmten Zeit nur ein kleiner Teil aller Gene aktiv.

Struktur des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF. Deutlich erkennbar ist der neu entdeckte Knick. Strukturelle Veränderungen durch Mutationen bei Menschen (Tietz- oder Waardenburg-Syndrom) sind rot markiert, solche bei der Maus in Orange.

Bild: Vivian Pogenberg, EMBL Hamburg


Mikroskopaufnahme der untersuchten MITF-Kristalle.

Bild: Vivian Pogenberg/EMBL Hamburg

MITF aktiviert beispielsweise die zelleigene Maschinerie, um aus der Aminosäure Tyrosin das Pigment Melanin zu produzieren. Aber der Transkriptionsfaktor sorgt auch dafür, dass aus Stammzellen überhaupt erst Melanozyten werden. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung und beim Tod von Pigmentzellen. Aus diesem Grund wird MITF auch als Hauptschalter bezeichnet. Zusätzlich hat er Aufgaben in anderen Zelltypen wie den Mastzellen des Immunsystems oder den "Knochenfressern", den Osteoklasten.

MITF-Mutationen spielen nicht nur eine Rolle bei der Entstehung von Hautkrebs, sondern führen auch zu schweren Erbkrankheiten wie dem Tietz- oder dem Waardenburg-Syndrom, die mit Taubheit, Haut- und Haarpigmentierungsstörungen, Augenfehlbildungen und Sehstörungen einhergehen. Der Transkriptionsfaktor ist auch an altersbedingten Pigmentierungsstörungen wie dem Ergrauen der Haare beteiligt.

Die Forscher um Pogenberg und EMBL-Gruppenleiter Matthias Wilmanns ließen im Labor kleine Proteinkristalle aus MITF wachsen und durchleuchteten diese mit dem Röntgenlicht von DORIS. Dabei entsteht kein klassisches Röntgenbild, sondern die Kristalle streuen die Röntgenstrahlung auf charakteristische Weise. Aus dem Streubild lässt sich mathematisch die Struktur des Kristalls rekonstruieren und damit die Struktur von MITF. Die Analyse enthüllte ungewöhnliche Veränderungen in dem Molekül, die ihm einen charakteristischen Knick verleihen. MITF bildet ein Doppelmolekül (Dimer) mit langen Spiralen, die wie ein Reißverschluss ineinandergreifen. Der charakteristische Knick in diesem Reißverschluss führt dazu, dass MITF sich kaum an andere Transkriptionsfaktoren binden kann.

Die Forscher konnten auch Strukturänderungen in dem Molekül identifizieren, die auf eine Reihe von bekannten MITF-Mutationen zurückgehen, die etwa zu bestimmten Fellfarben bei Mäusen und zu Tietz- oder Waardenburg-Syndrom beim Menschen führen. Die verschiedenen MITF-Formen steuerte das Labor von Ko-Autor Eiríkur Steingrímsson an der Universität von Island bei, das eine große Bibliothek verschiedener MITF-Mutationen besitzt. Steingrímsson war auch maßgeblich an der Interpretation der Daten beteiligt.

Mit den MITF-Strukturinformationen von DORIS konnten die Wissenschaftler an der Europäischen Synchrotronstrahlungsquelle ESRF im französischen Grenoble die Verbindung zwischen MITF und der DNA untersuchen. Die Analyse zeigte unter anderem Strukturänderungen durch die namensgebende Mutation, die zu weißem Fell und unnatürlich kleinen Augen (Mikrophthalmie) bei Mäusen führt. Es zeigte sich, dass diese Strukturänderungen die Bindungsstelle zwischen MITF und der DNA beeinflussen, wodurch der Transkriptionsfaktor schlechter an die DNA andockt. Andere Mutationen führen wiederum dazu, dass MITF an zu viele Gene binden kann und so an falschen Stellen andockt.
"Das Fernziel ist, die MITF-Funktionsweise komplett zu verstehen, um zu beurteilen, wie es sich für mögliche Therapien eignet", betont Wilmanns. "Ein möglicher Weg könnte beispielsweise sein, mit maßgeschneiderten Molekülen gezielt die Dimerisierung von MITF in Melanozyten zu stoppen", erläutert Pogenberg. "Alternativ könnte ein anderes passgenaues Molekül den Transkriptionsfaktor daran hindern, die Bindestelle im Erbgut zu erkennen."

Originalveröffentlichung
Restricted leucine zipper dimerization and specificity of DNA recognition of the melanocyte master regulator MITF; Vivian Pogenberg et al.; "Genes & Development", 2012; DOI: 10.1101/gad.198192.112

Dr. Thomas Zoufal | idw
Weitere Informationen:
http://www.desy.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bakterieller Untermieter macht Blattnahrung für Käfer verdaulich
17.11.2017 | Max-Planck-Institut für chemische Ökologie

nachricht Neues Werkzeug für gezielten Proteinabbau
17.11.2017 | Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Ultrakalte chemische Prozesse: Physikern gelingt beispiellose Vermessung auf Quantenniveau

Wissenschaftler um den Ulmer Physikprofessor Johannes Hecker Denschlag haben chemische Prozesse mit einer beispiellosen Auflösung auf Quantenniveau vermessen. Bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit kombinierten die Forscher Theorie und Experiment und können so erstmals die Produktzustandsverteilung über alle Quantenzustände hinweg - unmittelbar nach der Molekülbildung - nachvollziehen. Die Forscher haben ihre Erkenntnisse in der renommierten Fachzeitschrift "Science" publiziert. Durch die Ergebnisse wird ein tieferes Verständnis zunehmend komplexer chemischer Reaktionen möglich, das zukünftig genutzt werden kann, um Reaktionsprozesse auf Quantenniveau zu steuern.

Einer deutsch-amerikanischen Forschergruppe ist es gelungen, chemische Prozesse mit einer nie dagewesenen Auflösung auf Quantenniveau zu vermessen. Dadurch...

Im Focus: Leoniden 2017: Sternschnuppen im Anflug?

Gemeinsame Pressemitteilung der Vereinigung der Sternfreunde und des Hauses der Astronomie in Heidelberg

Die Sternschnuppen der Leoniden sind in diesem Jahr gut zu beobachten, da kein Mondlicht stört. Experten sagen für die Nächte vom 16. auf den 17. und vom 17....

Im Focus: «Kosmische Schlange» lässt die Struktur von fernen Galaxien erkennen

Die Entstehung von Sternen in fernen Galaxien ist noch weitgehend unerforscht. Astronomen der Universität Genf konnten nun erstmals ein sechs Milliarden Lichtjahre entferntes Sternensystem genauer beobachten – und damit frühere Simulationen der Universität Zürich stützen. Ein spezieller Effekt ermöglicht mehrfach reflektierte Bilder, die sich wie eine Schlange durch den Kosmos ziehen.

Heute wissen Astronomen ziemlich genau, wie sich Sterne in der jüngsten kosmischen Vergangenheit gebildet haben. Aber gelten diese Gesetzmässigkeiten auch für...

Im Focus: A “cosmic snake” reveals the structure of remote galaxies

The formation of stars in distant galaxies is still largely unexplored. For the first time, astron-omers at the University of Geneva have now been able to closely observe a star system six billion light-years away. In doing so, they are confirming earlier simulations made by the University of Zurich. One special effect is made possible by the multiple reflections of images that run through the cosmos like a snake.

Today, astronomers have a pretty accurate idea of how stars were formed in the recent cosmic past. But do these laws also apply to older galaxies? For around a...

Im Focus: Pflanzenvielfalt von Wäldern aus der Luft abbilden

Produktivität und Stabilität von Waldökosystemen hängen stark von der funktionalen Vielfalt der Pflanzengemeinschaften ab. UZH-Forschenden gelang es, die Pflanzenvielfalt von Wäldern durch Fernerkundung mit Flugzeugen in verschiedenen Massstäben zu messen und zu kartieren – von einzelnen Bäumen bis hin zu ganzen Artengemeinschaften. Die neue Methode ebnet den Weg, um zukünftig die globale Pflanzendiversität aus der Luft und aus dem All zu überwachen.

Ökologische Studien zeigen, dass die Pflanzenvielfalt zentral ist für das Funktionieren von Ökosys-temen. Wälder mit einer höheren funktionalen Vielfalt –...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungen

Roboter für ein gesundes Altern: „European Robotics Week 2017“ an der Frankfurt UAS

17.11.2017 | Veranstaltungen

Börse für Zukunftstechnologien – Leichtbautag Stade bringt Unternehmen branchenübergreifend zusammen

17.11.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungsnachrichten

IHP präsentiert sich auf der productronica 2017

17.11.2017 | Messenachrichten

Roboter schafft den Salto rückwärts

17.11.2017 | Innovative Produkte