Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Röntgenanalyse enthüllt zentralen Schalter mit wichtiger Rolle bei Hautkrebs

03.12.2012
Mit dem Röntgenblick von DESYs Forschungslichtquelle DORIS haben Forscher aus Hamburg und Island die Struktur eines zentralen molekularen Schalters entschlüsselt, der eine wichtige Rolle bei der gefährlichsten Form von Hautkrebs spielt, dem Melanom.
Die Ergebnisse, die in der Dezemberausgabe des Fachjournals "Genes & Development" erscheinen, werfen ein neues Licht auf die Funktion des sogenannten Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF.

MITF wird nicht nur mit Hautkrebs in Verbindung gebracht, sondern auch mit verschiedenen Erbkrankheiten, bei denen die Produktion des Hautpigments Melanin gestört ist. Es spielt auch eine Rolle bei manchen Aspekten des Alterns. "Unsere Ergebnisse können eine rationale Grundlage für die Entwicklung maßgeschneiderter Wirkstoffe liefern, die an MITF angreifen", erläutert Erstautor Vivian Pogenberg von der Hamburger Auβenstelle des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie EMBL.

Das Melanom (schwarzer Hautkrebs) ist ein bösartiger Tumor der pigmentproduzierenden Zellen. Diese sogenannten Melanozyten stellen das Hautpigment Melanin her. Das Melanom ist zwar nicht die häufigste Form von Hautkrebs, aber die mit der höchsten Todesrate: Rund drei von vier Hautkrebs-Todesfälle gehen auf Melanome zurück. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Melanomen spielen Fehlfunktionen im Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor MITF. Allgemein steuern Transkriptionsfaktoren welche Teile des Erbguts in einer Zelle abgelesen und in Baupläne für Proteine umgesetzt werden. In einer einzelnen Zelle ist jeweils zu einer bestimmten Zeit nur ein kleiner Teil aller Gene aktiv.

Struktur des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF. Deutlich erkennbar ist der neu entdeckte Knick. Strukturelle Veränderungen durch Mutationen bei Menschen (Tietz- oder Waardenburg-Syndrom) sind rot markiert, solche bei der Maus in Orange.

Bild: Vivian Pogenberg, EMBL Hamburg


Mikroskopaufnahme der untersuchten MITF-Kristalle.

Bild: Vivian Pogenberg/EMBL Hamburg

MITF aktiviert beispielsweise die zelleigene Maschinerie, um aus der Aminosäure Tyrosin das Pigment Melanin zu produzieren. Aber der Transkriptionsfaktor sorgt auch dafür, dass aus Stammzellen überhaupt erst Melanozyten werden. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung und beim Tod von Pigmentzellen. Aus diesem Grund wird MITF auch als Hauptschalter bezeichnet. Zusätzlich hat er Aufgaben in anderen Zelltypen wie den Mastzellen des Immunsystems oder den "Knochenfressern", den Osteoklasten.

MITF-Mutationen spielen nicht nur eine Rolle bei der Entstehung von Hautkrebs, sondern führen auch zu schweren Erbkrankheiten wie dem Tietz- oder dem Waardenburg-Syndrom, die mit Taubheit, Haut- und Haarpigmentierungsstörungen, Augenfehlbildungen und Sehstörungen einhergehen. Der Transkriptionsfaktor ist auch an altersbedingten Pigmentierungsstörungen wie dem Ergrauen der Haare beteiligt.

Die Forscher um Pogenberg und EMBL-Gruppenleiter Matthias Wilmanns ließen im Labor kleine Proteinkristalle aus MITF wachsen und durchleuchteten diese mit dem Röntgenlicht von DORIS. Dabei entsteht kein klassisches Röntgenbild, sondern die Kristalle streuen die Röntgenstrahlung auf charakteristische Weise. Aus dem Streubild lässt sich mathematisch die Struktur des Kristalls rekonstruieren und damit die Struktur von MITF. Die Analyse enthüllte ungewöhnliche Veränderungen in dem Molekül, die ihm einen charakteristischen Knick verleihen. MITF bildet ein Doppelmolekül (Dimer) mit langen Spiralen, die wie ein Reißverschluss ineinandergreifen. Der charakteristische Knick in diesem Reißverschluss führt dazu, dass MITF sich kaum an andere Transkriptionsfaktoren binden kann.

Die Forscher konnten auch Strukturänderungen in dem Molekül identifizieren, die auf eine Reihe von bekannten MITF-Mutationen zurückgehen, die etwa zu bestimmten Fellfarben bei Mäusen und zu Tietz- oder Waardenburg-Syndrom beim Menschen führen. Die verschiedenen MITF-Formen steuerte das Labor von Ko-Autor Eiríkur Steingrímsson an der Universität von Island bei, das eine große Bibliothek verschiedener MITF-Mutationen besitzt. Steingrímsson war auch maßgeblich an der Interpretation der Daten beteiligt.

Mit den MITF-Strukturinformationen von DORIS konnten die Wissenschaftler an der Europäischen Synchrotronstrahlungsquelle ESRF im französischen Grenoble die Verbindung zwischen MITF und der DNA untersuchen. Die Analyse zeigte unter anderem Strukturänderungen durch die namensgebende Mutation, die zu weißem Fell und unnatürlich kleinen Augen (Mikrophthalmie) bei Mäusen führt. Es zeigte sich, dass diese Strukturänderungen die Bindungsstelle zwischen MITF und der DNA beeinflussen, wodurch der Transkriptionsfaktor schlechter an die DNA andockt. Andere Mutationen führen wiederum dazu, dass MITF an zu viele Gene binden kann und so an falschen Stellen andockt.
"Das Fernziel ist, die MITF-Funktionsweise komplett zu verstehen, um zu beurteilen, wie es sich für mögliche Therapien eignet", betont Wilmanns. "Ein möglicher Weg könnte beispielsweise sein, mit maßgeschneiderten Molekülen gezielt die Dimerisierung von MITF in Melanozyten zu stoppen", erläutert Pogenberg. "Alternativ könnte ein anderes passgenaues Molekül den Transkriptionsfaktor daran hindern, die Bindestelle im Erbgut zu erkennen."

Originalveröffentlichung
Restricted leucine zipper dimerization and specificity of DNA recognition of the melanocyte master regulator MITF; Vivian Pogenberg et al.; "Genes & Development", 2012; DOI: 10.1101/gad.198192.112

Dr. Thomas Zoufal | idw
Weitere Informationen:
http://www.desy.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Studie entschlüsselt neue Diabetes-Gene
22.01.2018 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

nachricht Forschungsteam schafft neue Möglichkeiten für Medizin und Materialwissenschaft
22.01.2018 | Humboldt-Universität zu Berlin

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Vollmond-Dreierlei am 31. Januar 2018

Am 31. Januar 2018 fallen zum ersten Mal seit dem 30. Dezember 1982 "Supermond" (ein Vollmond in Erdnähe), "Blutmond" (eine totale Mondfinsternis) und "Blue Moon" (ein zweiter Vollmond im Kalendermonat) zusammen - Beobachter im deutschen Sprachraum verpassen allerdings die sichtbaren Phasen der Mondfinsternis.

Nach den letzten drei Vollmonden am 4. November 2017, 3. Dezember 2017 und 2. Januar 2018 ist auch der bevorstehende Vollmond am 31. Januar 2018 ein...

Im Focus: Maschinelles Lernen im Quantenlabor

Auf dem Weg zum intelligenten Labor präsentieren Physiker der Universitäten Innsbruck und Wien ein lernfähiges Programm, das eigenständig Quantenexperimente entwirft. In ersten Versuchen hat das System selbständig experimentelle Techniken (wieder)entdeckt, die heute in modernen quantenoptischen Labors Standard sind. Dies zeigt, dass Maschinen in Zukunft auch eine kreativ unterstützende Rolle in der Forschung einnehmen könnten.

In unseren Taschen stecken Smartphones, auf den Straßen fahren intelligente Autos, Experimente im Forschungslabor aber werden immer noch ausschließlich von...

Im Focus: Artificial agent designs quantum experiments

On the way to an intelligent laboratory, physicists from Innsbruck and Vienna present an artificial agent that autonomously designs quantum experiments. In initial experiments, the system has independently (re)discovered experimental techniques that are nowadays standard in modern quantum optical laboratories. This shows how machines could play a more creative role in research in the future.

We carry smartphones in our pockets, the streets are dotted with semi-autonomous cars, but in the research laboratory experiments are still being designed by...

Im Focus: Fliegen wird smarter – Kommunikationssystem LYRA im Lufthansa FlyingLab

• Prototypen-Test im Lufthansa FlyingLab
• LYRA Connect ist eine von drei ausgewählten Innovationen
• Bessere Kommunikation zwischen Kabinencrew und Passagieren

Die Zukunft des Fliegens beginnt jetzt: Mehrere Monate haben die Finalisten des Mode- und Technologiewettbewerbs „Telekom Fashion Fusion & Lufthansa FlyingLab“...

Im Focus: Ein Atom dünn: Physiker messen erstmals mechanische Eigenschaften zweidimensionaler Materialien

Die dünnsten heute herstellbaren Materialien haben eine Dicke von einem Atom. Sie zeigen völlig neue Eigenschaften und sind zweidimensional – bisher bekannte Materialien sind dreidimensional aufgebaut. Um sie herstellen und handhaben zu können, liegen sie bislang als Film auf dreidimensionalen Materialien auf. Erstmals ist es Physikern der Universität des Saarlandes um Uwe Hartmann jetzt mit Forschern vom Leibniz-Institut für Neue Materialien gelungen, die mechanischen Eigenschaften von freitragenden Membranen atomar dünner Materialien zu charakterisieren. Die Messungen erfolgten mit dem Rastertunnelmikroskop an Graphen. Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forscher im Fachmagazin Nanoscale.

Zweidimensionale Materialien sind erst seit wenigen Jahren bekannt. Die Wissenschaftler André Geim und Konstantin Novoselov erhielten im Jahr 2010 den...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

Veranstaltungen

15. BF21-Jahrestagung „Mobilität & Kfz-Versicherung im Fokus“

22.01.2018 | Veranstaltungen

Transferkonferenz Digitalisierung und Innovation

22.01.2018 | Veranstaltungen

Kongress Meditation und Wissenschaft

19.01.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

15. BF21-Jahrestagung „Mobilität & Kfz-Versicherung im Fokus“

22.01.2018 | Veranstaltungsnachrichten

Forschungsteam schafft neue Möglichkeiten für Medizin und Materialwissenschaft

22.01.2018 | Biowissenschaften Chemie

Ein Haus mit zwei Gesichtern

22.01.2018 | Architektur Bauwesen

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics