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Protein-Schere stoppt Immunaktivierung bei Entzündung

07.06.2013
Neu entdecktes Enzym OTULIN schaltet Entzündungsprotein ab

Die Bekämpfung von Entzündungen spielt in der Medizin eine große Rolle. Doch ob durch Infektionen, mechanische Belastung oder Immundefekt – die molekularbiologischen Abläufe in den einzelnen Zellen sind bis jetzt noch nicht ausreichend geklärt, um bei allen Formen von Entzündungen medizinisch intervenieren zu können.

Einer Forschergruppe aus Köln, München, Cambridge und Kopenhagen ist es nun gelungen, einen molekularen Schalter zu finden, der Reaktion der Zelle auf eine Entzündung „abstellt“. Die Entdeckung könnte in Zukunft wichtig werden, um überschießende Immunreaktionen bei Entzündungen zu kontrollieren.

OTULIN nennen die Forscher das Enzym, das die Aktivierung des Entzündungsproteins NFkB beendet. Wie eine molekulare Schere kappt es dabei eine bestimmte Eiweißkette vom Protein IKK ab, das NFkB aktiviert. Damit wird die Aktivierung des Immunsystems in der Zelle beendet. Der Artikel mit dem Titel „OTULIN antagonizes LUBAC signaling by specifically hydrolyzing Met1-linked polyubiquitin“, der am 6. Juni in der wissenschaftlichen Zeitschrift Cell veröffentlicht wird, beschreibt erstmalig das Enzym OTULIN, das solche linearen Ketten abspalten kann.
„Die Arbeit ist das Resultat einer erfolgreichen Kollaboration von vier Arbeitsgruppen aus England, Deutschland und Dänemark“, erklärt Professor Dr. Kay Hofmann vom Institut für Genetik. Der Wissenschaftler beschäftigt sich schon seit vielen Jahren mit Ubiquitin-Ketten. Den Ausgangspunkt der Arbeit lieferte eine Entdeckung von Kay Hofmann. Durch Anwendung von bioinformatischen Methoden konnte er in den Sequenzen des humanen Genoms ein neuartiges Protein-spaltendes Enzym aus der sogenannten „OTU-Familie“ identifizieren. Der Gruppe um David Komander, einem Strukturbiologen am LMB in Cambridge (UK), gelang es in der Folge, das neue Enzym strukturell und biochemisch zu bestimmen. Die dabei gefundene Spezifität für die Abspaltung linearer Ubiquitin-Ketten war eine große Überraschung für alle Beteiligten. Da lineare Ketten nur bei der NFkB Aktivierung beschrieben sind, wies dieser Befund sofort auf die biologische Bedeutung dieses Enzyms hin. Die detaillierte Funktion des OTULINs als Gegenspieler des kettenbildenden „LUBAC“-Komplexes wurde schließlich von den Arbeitsgruppen um Daniel Krappmann am Münchener Helmholtz-Institut und um Mads Gyrd-Hansen an der Universität von Kopenhagen aufgeklärt.

Entzündung ist eine Reaktion unserer Zellen auf einen schädigenden Reiz, der z.B. durch eine Infektion oder mechanische Belastung ausgelöst werden kann. Ein zentraler Regulator des Entzündungsprozesses ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor namens NFkB, der innerhalb der betroffenen Zellen zum Anschalten verschiedener protektiver Gene führt. „Ohne NFkB würde die Entzündung nicht das Immunsystem aktivieren“, erklärt Professor Hofmann. „Außerdem schützt NFkB die Zellen davor, bei der Entzündung abzusterben. NFkB ist damit eher ein protektiver Faktor als ein Treiber der Entzündung.“

Aufgrund der potentiell zerstörerischen Wirkung einer Entzündung steht das NFkB Protein selbst unter enger Kontrolle. Ein entscheidender Faktor bei der Aktivierung von NFkB ist die Regulation der Proteinkinase IKK durch Anhängen einer Ubiquitin-Kette. Durch diese ‚Ubiquitinierung‘ wird die Kinase aktiviert und aktiviert in der Folge den Entzündungsregulator NFkB.

Das Anhängen von einzelnen Ubiquitin-Molekülen oder Ubiquitin-Ketten ist ein weit verbreiteter Mechanismus zur Regulation der Aktivität oder Lebensdauer von Proteinen. Allerdings hat die IKK-Ubiquitinierung ein Alleinstellungsmerkmal: Die hier verwendeten Ubiquitin-Ketten sind auf eine ganz spezielle Art miteinander verknüpft. Der aktivierte IKK Komplex trägt sogenannte ‚lineare‘ Ubiquitin-Ketten, die in den Zellen offensichtlich nur für die Regulation von NFkB verwendet werden. Da eine therapeutische Kontrolle von Entzündungen von großer medizinischer Bedeutung ist, wird seit einigen Jahren intensiv an der linearen Ubiquitinierung von IKK geforscht.

Seit 2006 kennt man den Enzymkomplex LUBAC, der für die Bildung der linearen Ketten auf IKK verantwortlich ist; im Jahre 2009 wurden erstmalig Faktoren beschrieben, die den Ubiquitinierungs-Status von IKK ‚auslesen‘ können. Nach wie vor unklar war jedoch bislang, wie lineare Ubiquitin-Ketten von IKK wieder entfernt werden können. Dieses Rätsel kann jetzt als weitgehend gelöst betrachtet werden.

Bei Rückfragen: Professor Dr. Kay Hofmann,
0221-470-1701
kay.hofmann@uni-koeln.de

Internet:
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2813%2900580-1

Gabriele Rutzen | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-koeln.de

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