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Primäre Ciliäre Dyskinesie - wenn Flimmerhärchen nicht mehr flimmern: Zwei neue Gene entdeckt

22.12.2010
Ein Forscherteam des Universitätsklinikums Freiburg hat Mutationen zweier Gene identifiziert, die PCD, eine schwere chronische Erkrankung der Atemwege hervorrufen

Permanent Bronchitis, andauernd Nasennebenhöhlenentzündung, ständig Schnupfen. Und das nicht nur im Winter, sondern ein ganzes Leben lang. Die Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine schwere angeborene Krankheit und trifft in Deutschland eines von 20.000 Neugeborenen. „Die Betroffenen leiden von klein auf an chronischen Atemwegsentzündungen“, erklärt Anita Becker-Heck, Biologin an der Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen am Universitätsklinikum Freiburg.

Seit Jahren schon erforscht Becker-Heck gemeinsam mit anderen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus dem Labor von Prof. Dr. med. Heymut Omran am Freiburger Universitätsklinikum die genetischen Ursachen dieser Krankheit. Im Jahr 2002 hatten sie bereits ein Gen identifiziert, das für eine Spielart von PCD verantwortlich ist. Jetzt konnte die Freiburger Arbeitsgruppe zwei weitere verantwortliche Gene bestimmen. Dafür wurden seit dem Jahr 1998 in einer Studie an der Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen über 1.000 Patientinnen und Patienten untersucht. Die jüngsten Forschungsergebnisse wurden Anfang Dezember 2010 in dem renommierten Fachmagazin „Nature Genetics“ veröffentlicht.

„Bei der PCD ist die Funktion der Flimmerhärchen, der so genannten Zilien, besonders schwer gestört“, erklärt Anita Becker-Heck. „Die Flimmerhärchen in der Lunge sind entscheidend für den Transport von Schleim und Bakterien. Sie reinigen die Atemwege von Krankheitskeimen. Bewegen die Zilien sich nicht mehr richtig oder sind komplett unbeweglich, kann es zu chronischen Entzündungen der oberen und unteren Atemwege kommen.“ Bewegliche Zilien kommen nicht nur in der Lunge vor: Im Embryo sind sie entscheidend für die richtige Anordnung der Organe im Körper. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen kommt es daher zu einer seitenverkehrten Anlage der inneren Organe (Situs inversus). Manche PCD-Patientinnen und -Patienten besitzen zusätzlich einen angeborenen Herzfehler.

Einzelne Zilien sind jeweils aus mehreren hunderten Proteinen aufgebaut. Von diesen sind nur einige wenige entscheidend für die Beweglichkeit dieser hochspezialisierten Organellen. Fehlt eines dieser Proteine, so führt dies zur funktionellen Störung der Zilien. Je nachdem, welches Protein fehlt, weisen funktionsgestörte Zilien zum Beispiel defekte Schlagmuster auf oder sind gänzlich unbeweglich.

Zwar konnten bisher bereits unterschiedliche Gendefekte beschrieben werden, die eine PCD hervorrufen. Doch bei vielen Betroffenen liegen die genetischen Ursachen ihrer speziellen PCD-Erkrankung nach wie vor im Dunkeln. Die Freiburger Forscherinnen und Forscher konnten diesen Kreis nun noch weiter eingrenzen.

„Es gibt unterschiedliche Methoden, um das Vorliegen einer PCD nachzuweisen“, erklärt Anita Becker-Heck: „Mittels Hochfrequenz-Videomikroskopie kann man direkt die Beweglichkeit von zilientragenden Zellen aus der Nase nachweisen. Unter dem Elektronenmikroskop können wir die typische Ultrastruktur der Zilien eines Patienten untersuchen und Veränderungen erkennen. Mittels Immunfluoreszenz-Mikroskopie kann schließlich nachgewiesen werden, welche Proteine in den Zilien tatsächlich fehlen.“

Mithilfe der oben genannten Methoden konnten die Freiburger Forscherinnen und Forscher PCD-Kranke in unterschiedliche Gruppen aufteilen, um die Suche nach neuen Gendefekten zu vereinfachen. „Bei unserer Studie mit 750 PCD-Betroffenen war eine Gruppe mit 31 Patientinnen und Patienten gekennzeichnet durch einen sehr steifen Zilienschlag sowie fehlende Radialspeichen“, erklärt Anita Becker-Heck die Forschungsergebnisse. „Zusätzlich fehlen in den Zilien Proteine des inneren Dyneinarms (DNALI1) und des Dynein-regulierenden Komplexes (GAS11), die für eine normale Zilienbewegung entscheidend sind.“

„Wir konnten zwei neue Gene identifizieren, die bei den Patienten mit fehlenden Radialspeichen defekt sind“, sagt Becker-Heck. Die Identifizierung gelang in Kooperation mit Entwicklungsbiologen aus den USA, die mit Zebrafischen und Mäusen arbeiten, einem Forscherteam aus Frankreich, das ebenfalls PCD bei Menschen erforscht und Genetikern aus Belgien, die ebenfalls an PCD erkrankte Bobtails untersucht haben. Wie die Menschen, besitzen auch die Fische und die Hunde den gleichen ultrastrukturellen Defekt.

Die Gene CCDC39 und CCDC40 (coiled coil domain containing protein) liegen zwei Proteinen zugrunde, die in den Zilien vorkommen und entscheidend für deren korrekte Ultrastruktur sind. Mithilfe der DNA-Sequenzierung konnten bei der Freiburger PatientInnengruppe sowie beim Zebrafisch, der Maus und den kranken Hunden Mutationen in diesen Genen identifiziert werden. Über 50 Prozent der untersuchten Patientinnen und Patienten mit fehlenden Radialspeichen tragen Mutationen in CCDC40 und bei etwa 15 Prozent wurden Mutationen in dem Gen CCDC39 nachgewiesen. Alle Patienten mit Defekten in einem der beiden Gene sowie die kranken Hunde leiden unter den typischen chronischen Entzündungen der Atemwege und mehr als die Hälfte der Patienten haben einen situs inversus.

Ein Screening auf Mutationen dieser beiden Gene könnte künftig die Diagnostik von PCD verbessern. Zusätzlich kann das Erforschen der Proteine zum Verständnis der Zilienbeweglichkeit beitragen.

Patrick Kunkel | idw
Weitere Informationen:
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.726.html
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.727.html

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