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Neues Werkzeug bei der DNA-Reparatur

04.08.2008
Zur Beibehaltung der Integrität des Genoms besitzen eukaryotische Zellen ein feinmaschiges System zur Identifizierung und Reparatur von DNA-Schäden.

Eine schwere Form von DNA-Schäden, die die Integrität des Genoms erheblich bedroht, sind DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs). DSBs können zur Arretierung des Zellzyklus sowie zur unkorrekten DNA-Neuanordnungen führen, die zu Zelltod oder Krebsentstehung beitragen können.

Ein Hauptmechanismus bei der Reparatur von DSBs ist die sogenannte homologe Rekombination. Bei der homologen Rekombination wird das intakte homologe Chromosom bzw. das Schwesternchromatid zur Wiederherstellung des defekten DNA-Stranges verwendet. In dem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt will Dr. Christian Melle zusammen mit Kollegen der Core Unit Chipapplikationen (CUCA) am Instituts für Humangenetik und Anthropologie des Universitätsklinikums Jena die Beteiligung von S100-Proteinen an DNA-Reparaturereignissen detailliert untersuchen.

S100-Proteine werden mit einer Vielzahl an zellulären Prozessen in Verbindung gebracht, einschließlich der Regulation der Zellteilung und des Zellwachstums sowie von Zellbewegung. Sie werden Zell- und Gewebe-spezifisch gebildet und können im Zellplasma als auch im Zellkern vorkommen. Die Rolle der S100-Proteine in der Tumorgenese wird extensiv untersucht. S100-Proteine wurden in unterschiedlichen Tumortypen gefunden und es scheint, dass diese Proteine in Abhängigkeit von den untersuchten Tumoren diese unterstützen oder unterdrücken können. Zur Charakterisierung dieser Proteinfamilie und um detaillierte Einblicke in ihre biologische Funktion zu erhalten, werden Proteinen gesucht, mit denen die einzelnen S100-Proteine in der Zelle zusammen arbeiten.

Wir deckten in einer bereits durch die Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Studie auf, dass S100A11, ein Mitglied der S100-Proteinfamilie, spezifisch mit Rad54B, einem an der homologen Rekombinationsreparatur beteiligten Protein, interagiert. S100A11 und Rad54B bilden einen Proteinkomplex, der durch DNA-Doppelstrangbrüche induziert wird. Wir konnten des Weiteren zeigen, dass Rad54B durch die Interaktion mit S100A11 Stellen findet, an denen die DNA repariert wird (Abbildung). In Zellen ohne S100A11 findet Rad54B Orte mit DNA-Doppelstrangbrüchen nicht. S100A11 wirkt somit als eine Art Wegweiser für Rad54B. Außerdem zeigen diese S100A11-negativen Zellen eine eingeschränkte Zellvermehrung sowie eine erhöhte Rate an Zellen, die in den programmierten Zelltod (Apoptose) gehen.

Jetzt wollen wir in der durch die Wilhelm Sander-Stiftung aktuell geförderten Studie anhand eines Modells detailliert untersuchen, wie Rad54B im Komplex mit S100A11 Doppelstrangbrüche findet und den DNA-Strangaustausch während der homologen Rekombination durchführt. Hierbei wird ebenfalls zu klären sein, wie S100A11 nach dem Auftreten von DNA-Schäden aus dem Zellplasma in den Zellkern transportiert wird und hier mit Rad54B und eventuell noch weiteren, bis jetzt noch nicht identifizierten Proteinen interagiert.

Die bisherigen Ergebnisse wurden kürzlich veröffentlicht (Murzik et al., Mol Biol Cell 2008; 19: 2926-2935).

Kontakt: Dr. Christian Melle, Core Unit Chipapplikationen (CUCA), Institut für Humangenetik und Anthropologie, Universitätsklinikum Jena
Tel: +49 (3641) 935529; Fax +49 (3641) 935518
e-mail: christian.melle@mti.uni-jena.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren 40.000 €, nachdem bislang bereits über 60.000 € Fördermittel geflossen sind. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
http://www.cuca.uniklinikum-jena.de

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