Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Molekulare Mechanismen in der Verhinderung von Autoimmunität durch Roquin aufgeklärt

14.07.2014

Forschern des Helmholtz Zentrums München, der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und der Technischen Universität München (TUM) ist ein wichtiger Schritt zum besseren Verständnis der Entstehung von Autoimmunkrankheiten gelungen.

Sie konnten die räumliche Struktur des Roquin-Proteins beim Andocken an Boten-Ribonukleinsäuremoleküle (mRNA) lösen. Dabei erkannten sie, dass es ein viel größeres Spektrum von funktionell wichtigen Roquin Bindungspartnern gibt als bisher vermutet. Die neuen Erkenntnisse sind in der Fachzeitschrift Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.


Roquin (blau) bindet an mRNA (violett) | Source: Sattler/HMGU

Das im Jahr 2005 entdeckte Protein Roquin kontrolliert die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen, indem es die Expression bestimmter mRNAs reguliert. Das Roquin-Protein hilft dabei, die immunologische Toleranz des Körpers zu gewährleisten und eine fehlgeleitete Immunreaktion – wie sie beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen* ursächlich ist – zu verhindern. Roquin ist damit ein Immunregulator.

Autoimmunerkrankungen betreffen fünf bis zehn Prozent der Menschen in unserer Gesellschaft. Sie entstehen zumeist unter komplexen Umwelteinflüssen, wenn eine genetische Veranlagung vorhanden ist. Die Krankheitsentstehung ist jedoch nur äußerst selten durch die Veränderung eines einzelnen Gens bedingt.

Ein solcher Fall wurde jedoch in einem Mausmodell gezeigt, in dem eine einzige Mutation im Roquin-Gen die Entstehung der Autoimmunerkrankung des Systemischen Lupus Erythematodes verursacht. Diese Mutation von Roquin verursachte außerdem eine starke Prädisposition für Typ I Diabetes und Rheumatoide Arthritis und führte zur Entstehung von angioimmunoblastischen T-Zell Lymphomen.

Aufklärung der Raumstruktur des Roquin-RNA Komplexes

Ein interdisziplinäres Forschungsteam um die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Michael Sattler, PD Dr. Dierk Niessing und Prof. Dr. Vigo Heissmeyer am Helmholtz Zentrum München, der Ludwig-Maximilians-Universität und der Technischen Universität München konnte nun im Detail zeigen, wie Roquin seine RNA-Bindungspartner erkennt und dadurch T-Zell-Funktionen steuert.

Dafür bestimmten die Erstautoren der Studie Dr. Andreas Schlundt, Gitta Heinz und Dr. Robert Janowski an der Röntgenkristallographie Plattform des Helmholtz Zentrum München die Raumstruktur der RNA-Bindungsdomäne des Roquin-Proteins nach dem Andocken an die RNA. Die Wechselwirkung des Proteins in Lösung mit weiteren RNA-Bindungspartnern wurde mittels Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie am Bayerischen NMR Zentrum, einer gemeinsamen Forschungsinfrastruktur des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München, untersucht. Die Relevanz der so gefundenen Interaktionen zwischen RNA und Protein konnte dann durch Roquin-abhängige Genregulation in Zellsystemen validiert werden.

Die gewonnenen Ergebnisse bilden erstmals die molekularen Wechselwirkungen ab, mit denen ein Bindemotiv in der mRNA eines Gens durch Roquin erkannt wird. „Überraschenderweise zeigte sich, dass ein viel größeres Spektrum an Bindemöglichkeiten eine wichtige funktionelle Rolle für die Genregulation in T-Zellen spielt“, betont Sattler. „Unsere Ergebnisse deuten daraufhin, dass Roquin eine größere Zahl von Genen reguliert als bisher angenommen.“ ergänzt Niessing.

Denn neben den mRNAs mit perfekten Erkennungsmotiven, die von Roquin mit hoher Affinität gebunden und vorrangig reguliert werden, existiert auch eine potentiell weit größere Anzahl von mRNAs mit etwas schwächerer Bindung, welche jedoch auch durch Roquin reguliert werden. „Aufgrund dieser Befunde werden wir uns jetzt intensiv mit der Regulation der zellulären Mengen von Roquin auseinandersetzen, da bei wechselnder Verfügbarkeit des Proteins vorrangig und schwach gebundene Ziel-mRNAs eine grundsätzlich andere Regulation erfahren“, erklärt Heissmeyer.

Grundlage für die Entwicklung einer Therapie

Die Definition des molekularen Zusammenspiels zwischen Roquin und der RNA ist die Voraussetzung dafür, die Funktion des Roquin-Proteins zu steuern und seine Rolle für therapeutische Strategien zu Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu nutzen. Zu diesem Zweck planen die Forscher nun Folgestudien, in denen sie herausfinden wollen, wie die Funktion von Roquin manipuliert werden kann.

Weitere Informationen

Hintergrund

*Autoimmunkrankheiten treten auf, wenn das Immunsystem dahingehend aktiviert wird, eine Reaktion gegen normales Körpergewebe zu starten und dieses wie einen Krankheitskeim zu behandeln. Dabei wird das Gewebe dann beschädigt oder zerstört. Bei Typ I Diabetes tritt beispielsweise eine Immunreaktion gegen die Insulin-abgebenden Zellen der Bauchspeicheldrüse auf, bei Lupus kann nahezu jeder Teil des Körpers vom Immunsystem angegriffen werden.

Original-Publikation:

Schlundt A. et al. (2014). Structural basis for RNA recognition in roquin-mediated post-transcriptional gene regulation, Nat Struct Mol Biol nähere Angaben bitte noch einfügen, doi:10.1038/nsmb.2855
Link zur Fachpublikation:http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.2855.html

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Ge-netik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.200 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 34.000 Beschäftigten angehören http://www.helmholtz-muenchen.de/index.html

Das Institut für Strukturbiologie (STB) erforscht die Raumstruktur biologischer Makromoleküle, analysiert deren Struktur und Dynamik und entwickelt NMR-spektroskopie Methoden für diese Untersuchungen. . Ziel ist es, molekulare Mechanismen der biologischen Aktivität dieser Moleküle und ihre Beteiligung an Krankheiten aufzuklären. Die Strukturdaten werden als Grundlage für die rationale Entwicklung kleiner Molekülinhibitoren in Verbindung mit Ansätzen der chemischen Biologie angewandt.http://www.helmholtz-muenchen.de/en/stb/index.html

Ansprechpartner für die Medien

Abteilung Kommunikation, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg - Tel.: 089-3187-2238 - Fax: 089-3187-3324 - E-Mail: presse@helmholtz-muenchen.de

Fachlicher Ansprechpartner

Vigo Heissmeyer, Abt. Molekulare Immunregulation, Institut für Molekulare Immunologie, Tel.: +49 89 3187 1214, Fax: +49 89 3187-1300, E-Mail:vigo.heissmeyer@helmholtz-muenchen.de
Dierk Niessing, Arbeitsgruppe Intrazellulärer Transport & RNA-Biologie, Institut für Strukturbiologie, Tel.: +49 89 3187-2176, E-Mail:niessing@helmholtz-muenchen.de
Michael Sattler, Institut für Strukturbiologie, Tel: +49 89 3187-3800, Fax: +49 89 28913869, E-Mail: sattler@helmholtz-muenchen.de
Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg,

Weitere Informationen:

http://www.helmholtz-muenchen.de/aktuelles/uebersicht/pressemitteilungnews/artic...

Susanne Eichacker | Helmholtz-Zentrum

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Sollbruchstellen im Rückgrat - Bioabbaubare Polymere durch chemische Gasphasenabscheidung
02.12.2016 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

nachricht "Fingerabdruck" diffuser Protonen entschlüsselt
02.12.2016 | Universität Leipzig

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Greifswalder Forscher dringen mit superauflösendem Mikroskop in zellulären Mikrokosmos ein

Das Institut für Anatomie und Zellbiologie weiht am Montag, 05.12.2016, mit einem wissenschaftlichen Symposium das erste Superresolution-Mikroskop in Greifswald ein. Das Forschungsmikroskop wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem Land Mecklenburg-Vorpommern finanziert. Nun können die Greifswalder Wissenschaftler Strukturen bis zu einer Größe von einigen Millionstel Millimetern mittels Laserlicht sichtbar machen.

Weit über hundert Jahre lang galt die von Ernst Abbe 1873 publizierte Theorie zur Auflösungsgrenze von Lichtmikroskopen als ein in Stein gemeißeltes Gesetz....

Im Focus: Durchbruch in der Diabetesforschung: Pankreaszellen produzieren Insulin durch Malariamedikament

Artemisinine, eine zugelassene Wirkstoffgruppe gegen Malaria, wandelt Glukagon-produzierende Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) in insulinproduzierende Zellen um – genau die Zellen, die bei Typ-1-Diabetes geschädigt sind. Das haben Forscher des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit mit modernsten Einzelzell-Analysen herausgefunden. Ihre bahnbrechenden Ergebnisse werden in Cell publiziert und liefern eine vielversprechende Grundlage für neue Therapien gegen Typ-1 Diabetes.

Seit einigen Jahren hatten sich Forscher an diesem Kunstgriff versucht, der eine simple und elegante Heilung des Typ-1 Diabetes versprach: Die vom eigenen...

Im Focus: Makromoleküle: Mit Licht zu Präzisionspolymeren

Chemikern am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) ist es gelungen, den Aufbau von Präzisionspolymeren durch lichtgetriebene chemische Reaktionen gezielt zu steuern. Das Verfahren ermöglicht die genaue, geplante Platzierung der Kettengliedern, den Monomeren, entlang von Polymerketten einheitlicher Länge. Die präzise aufgebauten Makromoleküle bilden festgelegte Eigenschaften aus und eignen sich möglicherweise als Informationsspeicher oder synthetische Biomoleküle. Über die neuartige Synthesereaktion berichten die Wissenschaftler nun in der Open Access Publikation Nature Communications. (DOI: 10.1038/NCOMMS13672)

Chemische Reaktionen lassen sich durch Einwirken von Licht bei Zimmertemperatur auslösen. Die Forscher am KIT nutzen diesen Effekt, um unter Licht die...

Im Focus: Neuer Sensor: Was im Inneren von Schneelawinen vor sich geht

Ein neuer Radarsensor erlaubt Einblicke in die inneren Vorgänge von Schneelawinen. Entwickelt haben ihn Ingenieure der Ruhr-Universität Bochum (RUB) um Dr. Christoph Baer und Timo Jaeschke gemeinsam mit Kollegen aus Innsbruck und Davos. Das Messsystem ist bereits an einem Testhang im Wallis installiert, wo das Schweizer Institut für Schnee- und Lawinenforschung im Winter 2016/17 Messungen damit durchführen möchte.

Die erhobenen Daten sollen in Simulationen einfließen, die das komplexe Geschehen im Inneren von Lawinen detailliert nachbilden. „Was genau passiert, wenn sich...

Im Focus: Neuer Rekord an BESSY II: 10 Millionen Ionen erstmals bis auf 7,4 Kelvin gekühlt

Magnetische Grundzustände von Nickel2-Ionen spektroskopisch ermittelt

Ein internationales Team aus Deutschland, Schweden und Japan hat einen neuen Temperaturrekord für sogenannte Quadrupol-Ionenfallen erreicht, in denen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Von „Coopetition“ bis „Digitale Union“ – Die Fertigungsindustrien im digitalen Wandel

02.12.2016 | Veranstaltungen

Experten diskutieren Perspektiven schrumpfender Regionen

01.12.2016 | Veranstaltungen

Die Perspektiven der Genom-Editierung in der Landwirtschaft

01.12.2016 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Parkinson-Krankheit und Dystonien: DFG-Forschergruppe eingerichtet

02.12.2016 | Förderungen Preise

Smart Data Transformation – Surfing the Big Wave

02.12.2016 | Studien Analysen

Nach der Befruchtung übernimmt die Eizelle die Führungsrolle

02.12.2016 | Biowissenschaften Chemie