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Krankhafte Verdickung der Herzwand gestoppt

25.03.2013
Hemmung von RhoGEF12 führt zu deutlich verbessertem Krankheitsverlauf

Auf eine erhöhte Belastung, beispielsweise durch chronisch erhöhten Blutdruck, reagiert das Herz mit einer Verdickung seiner Wand. Im späten Stadium droht Herzversagen. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung ist es nun gelungen, ein Schlüsselmolekül in der molekularen Signalkaskade zu identifizieren, die für das Wachstum verantwortlich ist. Im Tierexperiment konnte die Ausbildung einer Herzwandverdickung wesentlich reduziert werden. Zudem gelang es, eine bereits vergrößerte Herzwand teilweise wieder zurückzubilden.

Auf eine länger anhaltende stärkere Belastung reagiert das Herz mit einer Zunahme seiner Muskelmasse. Bei Leistungssportlern ist diese Verdickung der Herzwand als Sportlerherz bekannt. Während es sich hier um eine physiologische und umkehrbare Reaktion auf die körperliche Aktivität handelt, stellt die Wandvergrößerung, in der Medizin als Herzhypertrophie bezeichnet, in anderen Fällen eine ernsthafte Erkrankung dar. Nicht selten führt ihr Verlauf zum Tod durch Herzversagen. Auslöser dieser krankhaften Veränderung können beispielsweise Bluthochdruck, Arteriosklerose oder ein Herzklappendefekt sein.

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun eine entscheidende Schnittstelle in der Signalkaskade identifiziert, die das Entstehen der Herzhypertrophie auf molekularer Ebene steuert. Dabei handelt es sich um ein Molekül namens RhoGEF12. Den entscheidenden Hinweis erhielten die Forscher in Untersuchungen an Mäusen, bei denen die Hauptschlagader zuvor künstlich verengt und so die Entstehung einer Hypertrophie ausgelöst wurde. „In den Herzmuskelzellen dieser Mäuse stellten wir einen deutlichen Anstieg der RhoGEF12-Aktivierung fest“, sagte Nina Wettschureck, die gemeinsam mit Mikito Takefuji die Studie durchführte. Daraufhin setzten die Max-Planck-Forscher genetisch veränderte Mäuse, bei denen sich RhoGEF12 gezielt in Herzmuskelzellen ausschalten ließ, in ihrem Hypertrophie-Modell ein. „Vier Wochen nach Behandlungsbeginn war die Herzwandverdickung bei diesen Mäusen deutlich weniger fortgeschritten als bei Tieren mit RhoGEF12“, so Wettschureck. Zudem sei die Pumpleistung des Herzens bei Mäusen ohne RhoGEF12 deutlich besser gewesen als in der Kontrollgruppe. Dies habe langfristig zu einer höheren Überlebensrate geführt.
Aus klinischer Sicht bedeutend war die Beantwortung der Frage, ob durch das Abschalten von RhoGEF12 auch eine bereits bestehende Hypertrophie umgekehrt werden kann. Auch das untersuchten die Bad Nauheimer Forscher. Und tatsächlich, wurde bei Mäusen mit bereits ausgebildeter Herzwandverdickung RhoGEF12 abgeschaltet, bildete sie sich teilweise zurück. „Wir glauben, dass RhoGEF12 deswegen so wichtig für die Hypertrophie-Reaktion ist, weil es Signale von Dehnungs- und Hormonrezeptoren zusammenführt“, sagte Wettschureck.

Ziel ist es nun, aus den Erkenntnissen der Studie gezielt ein therapeutisches Verfahren zu entwickeln. Derzeit überprüft Wettschurecks Gruppe deshalb, ob die in der Studie entdeckten molekularen Zusammenhänge sich vollständig auf den Menschen übertragen lassen. Sollte sich dies bestätigen, soll der der nächste Schritt hin zur klinischen Anwendung folgen. Wettschureck gibt sich optimistisch: „Seit kurzem sind zwei Hemmstoffe für RhoGEF12 bekannt, die für eine Therapie infrage kommen könnten. Die könnten als Basis für eine pharmakologischen Ansatz dienen.“ Zudem dürfte sich im Hinblick auf eine Therapie noch eine weitere Beobachtung als hilfreich erweisen: In gesunden Mäusen zeigte das Ausschalten von RhoGEF12 keine Nebenwirkungen.
Ansprechpartner
Dr. Nina Wettschureck,
Abt. Pharmakologie
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon: +49 6032 705-1214
E-Mail: nina.wettschureck@­mpi-bn.mpg.de
Dr. Matthias Heil,
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon: +49 6032 705-1705
Fax: +49 6032 705-1704
E-Mail: matthias.heil@­mpi-bn.mpg.de
Originalpublikation
Mikito Takefuji , Marcus Krüger, Kishor K. Sivaraj, Kozo Kaibuchi, Stefan Offermanns & Nina Wettschureck
RhoGEF12 controls cardiac remodeling by integrating G-protein- and integrin-dependent signaling cascades.

Journal of Experimental Medicine 2013. DOI: 10.1084/jem.20122126

Dr. Nina Wettschureck | Max-Planck-Institut
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de/7048868/Verdickung-Herzwand

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