Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Knochenkiller Kortison: Ursache der Glukokortikoid-bedingten Osteoporose aufgeklärt

09.06.2010
Osteoporose ist eine häufige Nebenwirkung bei Langzeittherapien mit Kortison. Wissenschaftler vom Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena haben nun die Ursache dieses Knochenschwundes entdeckt: Glukokortikoide hemmen die Knochenneubildung. Neue Hoffnung auf nebenwirkungsarme Kortison-Therapien.

Die Knochen werden dünn und brüchig. Schon bei kleinen Stürzen droht eine Fraktur. Osteoporose – Knochenschwund – ist eine häufige Nebenwirkung von Langzeittherapien mit Kortison. Das Glukokortikoid-Hormon Cortisol, bzw. seine verabreichte Form Kortison, wirkt entzündungshemmend und wird daher zur medizinischen Behandlung von allergischen Erkrankungen und von starken bzw. chronischen Entzündungen wie Rheuma eingesetzt. Als körpereigenes Hormon reguliert es eigentlich den Glukose-Stoffwechsel, als stark dosiertes oder über längere Zeit verabreichtes Medikament kann es aber auch Knochenschwund, Muskelschwäche und dünne Haut verursachen.

Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena haben nun die molekularen Mechanismen der Kortison-vermittelten Osteoporose aufgedeckt. Die Molekularbiologen aus der Forschergruppe von Dr. Jan Peter Tuckermann konnten zudem nachweisen, dass der durch Langzeit-Therapien mit Kortison hervorgerufene Knochenschwund eine Folge des gestörten Knochenaufbaus ist. „Osteoporose entsteht dann, wenn das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau gestört ist“, erläutert Gruppenleiter Tuckermann. Diese delikate Balance besteht zwischen Osteoblasten, also den knochenaufbauenden Zellen, und Osteoklasten, die Knochensubstanz abbauen.

„Bisher glaubte man, dass der Kortison-vermittelte Knochenschwund durch einen verstärkten Knochenabbau verursacht wird“, erklärt Doktorand Alexander Rauch. „Wir können nun aber zeigen, dass bei der kortisonbedingten Osteoporose die Neubildung von Knochenzellen, also der Knochenaufbau gestört ist“, so der Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Tuckermann weiter. Die Forscher vom FLI konnten erstmals nachweisen, dass die Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Glukokortikoid-Hormonen über einen zelltyp-spezifischen Mechanismus vermittelt werden. Überraschenderweise sind nur die knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten) für den kortisonbedingten Knochenschwund entscheidend und eben nicht die knochenabbauenden Osteoklasten.

Dabei kam auch ans Licht, dass bei der Entstehung dieser Osteoporose-Art die molekulare Form des Glukokortikoid-Rezeptors eine Schlüsselrolle spielt. An diesen Rezeptor dockt das Glukokortikoid-Hormon an, wodurch unterschiedliche genetische und molekulare Mechanismen in Gang gesetzt werden können. Entscheidend für seine biologische Funktion ist die molekulare Form dieses Rezeptors, in der dieser aktiviert wird. Als Doppelmolekül (Dimer) spielt er insbesondere bei der Regulation des Zuckerstoffwechsels eine Rolle. Als Einzelmolekül (Monomer) ist er entscheidend für die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoid-Hormone.

Die Jenaer Molekularbiologen konnten nun zeigen, dass auch die Hemmung der Knochenbildung über den Glukokortikoid-Rezeptor als Einzelmolekül vermittelt wird. Die kortisonbedingte Osteoporose hängt also von der monomeren Form des Rezeptors ab. „Bei der Kortisonbehandlung werden Entzündungshemmung und Knochenschwund über denselben molekularen Monomer-Mechanismus vermittelt“, so Tuckermann. „Die schlechte Nachricht ist also, dass hier die positive Therapiewirkung mit der negativen Nebenwirkung sehr eng miteinander verbunden ist“, erklärt der Biologe weiter.

„Es gibt aber auch eine gute Nachricht“, sagt der FLI-Forscher. „Wir sind zuversichtlich, dass es bald gelingt, diese ‚unheilige Allianz‘ zwischen Therapieeffekt und Nebenwirkung durch die Entwicklung neuer Glukokortikoide aufzubrechen“, so Tuckermann. Für alle Patienten, die auf die Behandlung mit Kortison bzw. Prednisolon angewiesen sind, bedeutet dies Hoffnung auf neue nebenwirkungsarme Therapien.

Der Hintergrund: als Doppelmolekül wirkt der Glukokortikoid-Rezeptor selbst als Genschalter. Als Einzelmolekül (Monomer) hemmt er andere Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und NFkB. Durch die Hemmung von NFkB kommt es zum Rückgang der Entzündungsreaktion. Die Abschaltung von AP-1 dagegen löst den Knochenschwund aus. „Durch die Entwicklung selektiv wirksamer Glukokortikoide, die ausschließlich den Entzündungsfaktor NFkB hemmen ohne gleichzeitig AP-1 abzuschalten, könnte der Knochen unversehrt bleiben“, erklärt Tuckermann. Denn AP-1 aktiviert die Produktion von Interleukin 11, einem interzellulären Botenstoff, der die Zelldifferenzierung reguliert. Fehlt dieser, können die Osteoblasten-Vorläuferzellen nicht ausreifen, was wiederum die Knochenbildung stört. Osteoporose entsteht.

Auch für die Altersforschung sind die Nebenwirkungen von therapeutisch eingesetzten Glukokortikoid-Hormonen von großem Interesse. Nicht zufällig gleichen die Nebenwirkungen der Kortisonbehandlung den Krankheitsbildern bestimmter altersassoziierter Erkrankungen. Hierzu zählen neben der Osteoporose, der Bindegewebs- und Muskelschwäche auch Diabetes und Depressionen. „Welche Rolle dabei das körpereigene Glukokortikoid-Hormon spielt, wollen wir in unseren Folgeprojekten klären“, so Tuckermann.

Informationen zur Methode
Die Mechanismen der Glukokortikoid-bedingten Osteoporose konnten die Wissenschaftler aufde-cken, indem sie Mäuse mit unterschiedlicher genetischer Konstitution mit dem Glukokortikoid Prednisolon behandelten und deren Knochen miteinander verglichen. Bei den einen fehlte der Glukokortikoid-Rezeptor ausschließlich in den Osteoblasten, bei den anderen in den Osteoklasten. Untersucht wurden zudem Mäuse, in denen die Dimerisierungsfähigkeit des Rezeptors ausgeschaltet war.

Dabei stellte sich heraus: Entscheidend für die Verringerung von Knochenbildungsrate und Kno-chendicke ist die Wirkung des Glukokortikoid-Rezeptors in den Osteoblasten – also den knochenaufbauenden Zellen. Mäuse, denen der Glukokortikoid-Rezeptor in den Osteoblasten fehlte, zeigten keinen Knochenverlust bei der Behandlung mit Prednisolon. Knochenschwund zeigten auch diejenigen Mäuse, bei denen ausschließlich die Dimerisierungsfunktion des Rezeptors ausgeschaltet war. Gemessen wurde mit Hilfe von Fluoreszenzmikroskopie und Computertomographie die Knochenbildungsrate, Knochendichte und -struktur.

Beteiligt an dem Forschungsprojekt waren Wissenschaftler der Universitäten in Hamburg, Erlangen und Göttingen sowie das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

Kontakt:
Dr. Jan Peter Tuckermann, Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)

Beutenbergstr. 11, D-07745 Jena, Tel. 03641 656134, Fax 03641 656133, jan@fli-leibniz.de

Originalveröffentlichung:
Rauch A, Seitz S, Baschant, U, Schilling AF, Illing A, Stride B, Kirilov M, Mandic V, Takacz A, Schmidt-Ullrich R, Ostermay S, Schinke T, Spanbroek R, Zaiss M, Angel PE, Lerner UH, David JP, Reichard HM, Amling M, Schütz G, Tuckermann J.
Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor.

Cell Metabolism 2010, Jun 9;11(6):517-531

Dr. Eberhard Fritz | idw
Weitere Informationen:
http://www.fli-leibniz.de/groups/tuckermann.php
http://www.fli-leibniz.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Kieselalge in der Antarktis liest je nach Umweltbedingungen verschiedene Varianten seiner Gene ab
17.01.2017 | Stiftung Zoologisches Forschungsmuseum Alexander Koenig, Leibniz-Institut für Biodiversität der Tiere

nachricht Proteinforschung: Der Computer als Mikroskop
16.01.2017 | Ruhr-Universität Bochum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Erforschung von Elementarteilchen in Materialien

Laseranregung von Semimetallen ermöglicht die Erzeugung neuartiger Quasiteilchen in Festkörpersystemen sowie ultraschnelle Schaltung zwischen verschiedenen Zuständen.

Die Untersuchung der Eigenschaften fundamentaler Teilchen in Festkörpersystemen ist ein vielversprechender Ansatz für die Quantenfeldtheorie. Quasiteilchen...

Im Focus: Studying fundamental particles in materials

Laser-driving of semimetals allows creating novel quasiparticle states within condensed matter systems and switching between different states on ultrafast time scales

Studying properties of fundamental particles in condensed matter systems is a promising approach to quantum field theory. Quasiparticles offer the opportunity...

Im Focus: Mit solaren Gebäudehüllen Architektur gestalten

Solarthermie ist in der breiten Öffentlichkeit derzeit durch dunkelblaue, rechteckige Kollektoren auf Hausdächern besetzt. Für ästhetisch hochwertige Architektur werden Technologien benötigt, die dem Architekten mehr Gestaltungsspielraum für Niedrigst- und Plusenergiegebäude geben. Im Projekt »ArKol« entwickeln Forscher des Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern aktuell zwei Fassadenkollektoren für solare Wärmeerzeugung, die ein hohes Maß an Designflexibilität erlauben: einen Streifenkollektor für opake sowie eine solarthermische Jalousie für transparente Fassadenanteile. Der aktuelle Stand der beiden Entwicklungen wird auf der BAU 2017 vorgestellt.

Im Projekt »ArKol – Entwicklung von architektonisch hoch integrierten Fassadekollektoren mit Heat Pipes« entwickelt das Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern...

Im Focus: Designing Architecture with Solar Building Envelopes

Among the general public, solar thermal energy is currently associated with dark blue, rectangular collectors on building roofs. Technologies are needed for aesthetically high quality architecture which offer the architect more room for manoeuvre when it comes to low- and plus-energy buildings. With the “ArKol” project, researchers at Fraunhofer ISE together with partners are currently developing two façade collectors for solar thermal energy generation, which permit a high degree of design flexibility: a strip collector for opaque façade sections and a solar thermal blind for transparent sections. The current state of the two developments will be presented at the BAU 2017 trade fair.

As part of the “ArKol – development of architecturally highly integrated façade collectors with heat pipes” project, Fraunhofer ISE together with its partners...

Im Focus: Mit Bindfaden und Schere - die Chromosomenverteilung in der Meiose

Was einmal fest verbunden war sollte nicht getrennt werden? Nicht so in der Meiose, der Zellteilung in der Gameten, Spermien und Eizellen entstehen. Am Anfang der Meiose hält der ringförmige Proteinkomplex Kohäsin die Chromosomenstränge, auf denen die Bauanleitung des Körpers gespeichert ist, zusammen wie ein Bindfaden. Damit am Ende jede Eizelle und jedes Spermium nur einen Chromosomensatz erhält, müssen die Bindfäden aufgeschnitten werden. Forscher vom Max-Planck-Institut für Biochemie zeigen in der Bäckerhefe wie ein auch im Menschen vorkommendes Kinase-Enzym das Aufschneiden der Kohäsinringe kontrolliert und mit dem Austritt aus der Meiose und der Gametenbildung koordiniert.

Warum sehen Kinder eigentlich ihren Eltern ähnlich? Die meisten Zellen unseres Körpers sind diploid, d.h. sie besitzen zwei Kopien von jedem Chromosom – eine...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Über intelligente IT-Systeme und große Datenberge

17.01.2017 | Veranstaltungen

Aquakulturen und Fangquoten – was hilft gegen Überfischung?

16.01.2017 | Veranstaltungen

14. BF21-Jahrestagung „Mobilität & Kfz-Versicherung im Fokus“

12.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Erforschung von Elementarteilchen in Materialien

17.01.2017 | Physik Astronomie

Wasser - der heimliche Treiber des Kohlenstoffkreislaufs?

17.01.2017 | Geowissenschaften

Kieselalge in der Antarktis liest je nach Umweltbedingungen verschiedene Varianten seiner Gene ab

17.01.2017 | Biowissenschaften Chemie