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HI-Viren: Erst mit Andockstelle infektiös

26.10.2012
Wichtiger Mechanismus im Reifungsprozess von HIV geklärt / Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums berichten in „Science“

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben mit Hilfe höchstauflösender STED-Fluoreszenzmikroskopie einen wichtigen Schritt im Vermehrungszyklus von HI-Viren entdeckt:


Darstellung des Andockvorgangs eines HI-Virus an eine Immunzelle. Die gelben Envelope-Proteine rücken auf der Virenoberfläche eng zusammen und bilden die Kontaktstelle zur Zielzelle.
Bild: Universitätsklinikum Heidelberg / Department Infektiologie, Virologie.

Nachdem der AIDS-Erreger seine Wirtszelle verlassen hat, rücken bestimmte Oberflächenproteine, die zunächst über die Oberfläche des HIV-Partikels verteilt sind, eng zusammen. Erst mit der so entstandenen Struktur können die Viren effizient in menschliche Zellen eindringen – eine Voraussetzung, um diese zu infizieren. Die Arbeit wurde in der renommierten Fachzeitschrift "Science" veröffentlicht.

Infizieren Humane Immundefizienz-Viren (HIV) Zellen des menschlichen Immunsystems, so vervielfältigen die Zellen das Erbgut des AIDS-Erregers und produzieren Bausteine der Virushülle, wie das Eiweiß Gag und – in geringer Stückzahl – sogenannte Envelope (Env) Proteine. Noch innerhalb der Wirtszelle lagern sich die Gag-Proteine selbständig zu einer kugelförmigen Gitterstruktur zusammen, die das Erbgut des Virus umschließt. Beim Verlassen der Zelle umgeben sich die neu gebildeten Viren mit einem Teil der Zellhülle. In diesen Mantel sind die Env-Proteine eingelagert. Sie sind unverzichtbar, um an neue Zellen zu binden und diese zu infizieren. Nach der Freisetzung des Virus findet eine Spaltung der Gag Proteine statt, die eine Umlagerung der inneren Virusstruktur verursacht; erst nach dieser „Reifung“ sind die Viren infektiös.

„Obwohl die Env-Proteine von Anfang an auf der Virushülle sind und sich an deren Aufbau oder Zusammensetzung nichts ändert, ist die Reifung im Inneren des Virus notwendig, um in eine Zielzelle einzudringen. Wir haben uns gefragt, warum das so ist“, sagt Professor Dr. Hans-Georg Kräusslich, Geschäftsführender Direktor des Departments für Infektiologie am Universitätsklinikum Heidelberg und Seniorautor des Artikels.

Oberflächenproteine bündeln sich, wenn Virushülle sich neu arrangiert

Um diese Frage zu klären wurden in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrums reife und unreife HI-Viren mit Hilfe der STED-Fluoreszenzmikroskopie untersucht. Mit dieser von einem Team um Professor Dr. Stefan Hell, Leiter der Abteilung für Optische Nanoskopie, entwickelten Methode lassen sich erstmalig Strukturen optisch erkennen, die nur wenige zehn Nanometer, also Millionstel Millimeter, klein sind – und dazu gehören kleinste Proteinagglomerate auf der Oberfläche von HIV. Die Forscher entdeckten, dass sich die zunächst vereinzelten Env-Proteine des Virus während des Reifungsprozesses an einer Stelle sammeln und die so entstandenen Env-‚Cluster‘ die Kontaktstelle des Virus zur nächsten Zielzelle bilden. Diese Umlagerung ist erforderlich, um das Virus mit der Zellmembran zu verschmelzen und in die Zelle einzudringen. „Da das Virus nur ca.130 Nanometer groß ist, konnte dieser Vorgang nur durch eine radikal neue Lichtmikroskopie mit Auflösung sechs- bis siebenmal feiner als die halbe Lichtwellenlänge von 250 Nanometern sichtbar gemacht werden“, so Hell.

Das interdisziplinäre Team klärte zudem, warum sich die Proteine nicht schon früher zusammenfinden: Sie sind anfangs noch mit dem darunter liegenden, starren Gag-Gitter verbunden. Erst wenn diese Struktur im Laufe des Reifungsprozesses aufgelöst wird, können sich die Env-Proteine frei über die Virusoberfläche bewegen. „Wir schließen aus diesen Ergebnissen, dass die Clusterbildung der Env-Proteine ein essentieller Schritt im Reifungsprozess des Virus ist“, sagt Kräusslich. „Je besser wir die Abläufe in diesem Prozess verstehen, desto eher können wir Schwachstellen von HIV ausfindig machen und als Angriffspunkte für gezielte Therapien nutzen.“

Literatur:
Jakub Chojnacki, Thorsten Staudt, Bärbel Glass, Pit Bingen, Johann Engelhardt, Maria Anders, Jale Schneider, Barbara Müller, Stefan W. Hell, Hans-Georg Kräusslich. Maturation Dependent HIV-1 Surface Protein Redistribution Revealed by Fluorescence Nanoscopy. Science. 26 October 2012: Vol. 338 no. 6106 pp. 524-528. DOI: 10.1126/science.1226359
Weitere Informationen:
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/virologie
http://www.dkfz.de/de/nanoscopy/index.php
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich
Geschäftsführender Direktor des Departments für Infektiologie, Abteilung Virologie
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel: 06221 / 56 50 01
E-Mail: Hans-Georg_Kraeusslich@med.uni-heidelberg.de
Prof. Dr. Stefan W. Hell
Leiter der Abteilung Optische Nanoskopie, BioQuant
Deutsches Krebsforschungszentrum
Tel.: 06221 / 5451210
E-Mail: s.hell@dkfz.de
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Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der größten und renommiertesten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international bedeutsamen biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung neuer Therapien und ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 11.000 Mitarbeiter und sind aktiv in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 Departments, Kliniken und Fachabteilungen mit ca. 2.000 Betten werden jährlich rund 550.000 Patienten ambulant und stationär behandelt. Derzeit studieren ca. 3.600 angehende Ärzte in Heidelberg; das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland.

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des Universitätsklinikums Heidelberg und der
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