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Genvariante bei Restless Legs Syndrom beeinflusst frühe Hirnentwicklung

19.03.2014

Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München haben eine mit Restless Legs Syndrom (RLS) assoziierte Genvariante unter die Lupe genommen und herausgefunden, dass diese mit Veränderungen in der frühen Hirnentwicklung einhergeht. Damit kann dem RLS erstmalig eine spezifische Hirnregion für die Krankheitsentstehung zugeordnet werden, berichten die Forscher in der Fachzeitschrift ‚Genome Research‘.

Das Restless Legs Syndrom (RLS) – gekennzeichnet durch nächtliche Missempfindungen an den Beinen und das ständige Bedürfnis, diese zu bewegen – ist eine komplexe genetisch-neurologische Erkrankung, der sowohl genetische als auch Umwelt-Faktoren zugrunde liegen. Mit RLS assoziierte Genvarianten sind bereits länger bekannt, wie sie zur Entstehung von RLS beitragen, war bisher jedoch unklar.

MEIS1-Genvariante hat Veränderungen im Gehirn zur Folge

Eine RLS-assoziierte Genvariante hat ein Team von Wissenschaftlern am Helmholtz Zentrum München (HMGU) und an der Technischen Universität München sowie am Stanford Center for Sleep Medicine and Sciences nun genauer untersucht. Die genetische Variante in der nicht-kodierenden Region des Gens MEIS1 führt bereits während der embryonalen Entwicklung zu einer reduzierten Genaktivität.

MEIS1 spielt unter anderem bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine wichtige Rolle. Die Wissenschaftler konnten Veränderungen in einer Region im Vorderhirn beobachten, aus der sich später die Basalganglien entwickeln, eine Hirnregion, die Bewegung und Koordination steuert. Damit haben sie erstmalig dem RLS ein klares anatomisches Korrelat im zentralen Nervensystem zugeordnet.

„Die RLS-assoziierte MEIS1-Genvariante betrifft ein Protein, das an der Organentwicklung beteiligt ist. Durch die RLS-Mutation wird dieses Protein, der Regulationsfaktor CREB1, verändert gebunden und es kommt daraufhin zu einer reduzierten MEIS1-Genaktivität“, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Wurst vom HMGU. In der systemischen Primärscreen-Untersuchung des Tiermodells durch das Institut für Experimentelle Genetik am HMGU unter Leitung von Prof. Dr. Martin Hrabě de Angelis zeigte sich, dass eine reduzierte MEIS1-Expression zu Hyperaktivität führte – ähnlich dem RLS-Bild beim Menschen.

Reduzierte Genaktivität schafft Grundlage für RLS

„Die MEIS1-Genvariante führt zu einer veränderten Genaktivität während der Embryonalphase. RLS jedoch tritt eher im höheren Alter auf“, sagt die führende Wissenschaftlerin Prof. Dr. Juliane Winkelmann vom HMGU, die derzeit an der Stanford University forscht. „Wir gehen davon aus, dass eine leicht veränderte Entwicklung im Vorderhirn zu einer Prädisposition für das RLS führt, die im Alter – gepaart mit weiteren Faktoren, z.B. aus der Umwelt – zur Manifestation der Erkrankung führen kann.“

In weiteren Untersuchungen wollen die Wissenschaftler die Zellen im Vorderhirn identifizieren, die von der Entwicklungsstörung betroffen sind. Darauf basierend könnten langfristig neue Therapiekonzepte für das weit verbreitete RLS entwickelt werden.

Krankheits-assoziierte genetische Varianten sind vielfach bekannt, jedoch ist häufig unklar, wie sie zu Entstehung einer Erkrankung führen. Diese Studie zeigt durch verschiedene in vitro und in vivo Analysen den Pathomechanismus einer häufigen Genvariante auf, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurde. Die Arbeit steht damit exemplarisch für den interdisziplinären Forschungserfolg auf dem Gebiet der Genetik.

An der Studie beteiligt sind Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München, der Technischen Universität München und der Stanford University sowie des Max Planck Instituts für Psychiatrie, der Universität Pablo de Olavide und dem Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Spanien.

Gefördert wurden die Arbeiten durch die Fritz Thyssen Stiftung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), den Freistaat Bayern, das Munich Cluster for Systems Neurology (Synergy) und die Regierungen von Spanien und Andalusien.

Weitere Informationen

Original-Publikation:
D. Spieler, M. Kaffe, F. Knauf, J. Bessa, J. Tena, F. Giesert, B. Schormair, E. Tilch, H. Lee, M. Horsch, D. Czamara, N. Karbalai, C. von Toerne, M. Waldenberger, C. Gieger, P. Lichtner, M. Claussnitzer, R. Naumann, B. Müller-Myhsok, M. Torres, L. Garrett, Jan Rozman, M. Klingenspor, V. Gailus-Durner, H. Fuchs, M. Hrabě de Angelis, J. Beckers, S. M. Hölter, T. Meitinger, S. Hauck, H. Laumen, W. Wurst, F. Casares, J. Gomez-Skarmeta, J. Winkelmann (2014), Restless Legs Syndrome-associated intronic common variant in Meis1 alters enhancer function in the developing telencephalon. Genome Research, doi: 10.1101/gr.166751.113

Link zur Fachpublikation: http://genome.cshlp.org/content/early/2014/03/09/gr.166751.113.abstract

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.200 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 34.000 Beschäftigten angehören. http://www.helmholtz-muenchen.de/index.html

Die Technische Universität München (TUM) ist mit rund 500 Professorinnen und Professoren, 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern und 36.000 Studierenden eine der forschungsstärksten Technischen Universitäten Europas. Ihre Schwerpunkte sind die Ingenieurwissenschaften, Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften und Medizin, ergänzt um Wirtschafts- und Bildungswissenschaft. Die TUM handelt als unternehmerische Universität, die Talente fördert und Mehrwert für die Gesellschaft schafft. Dabei profitiert sie von starken Partnern in Wissenschaft und Wirtschaft. Weltweit ist sie mit einem Campus in Singapur sowie Niederlassungen in Brüssel, Kairo, Mumbai, Peking und São Paulo vertreten. An der TUM haben Nobelpreisträger und Erfinder wie Rudolf Diesel und Carl von Linde geforscht. 2006 und 2012 wurde sie als Exzellenzuniversität ausgezeichnet. In internationalen Rankings gehört sie regelmäßig zu den besten Universitäten Deutschlands. www.tum.de

Fachlicher Ansprechpartner
Prof. Dr. Juliane Winkelmann, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Humangenetik.
derzeit tätig an der Stanford University, 3165 Porter Drive, Palo Alto, Ca 94304, USA. E-Mail winkelmann@stanford.edu

Susanne Eichacker | Helmholtz-Zentrum
Weitere Informationen:
http://www.helmholtz-muenchen.de/aktuelles/pressemitteilungen/2014/pressemitteilung/article/23800/index.html

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