Gendefekt löst endloses Recycling aus

Patienten, die an einem Cushing-Syndrom leiden, sind häufig auf den ersten Blick zu erkennen: Sie nehmen in der Körpermitte deutlich an Gewicht zu, das Gesicht wird runder, der Nacken kräftiger. Neben diesen äußerlichen Anzeichen steigt bei den Betroffenen zumeist der Blutdruck, sie entwickeln eine Muskelschwäche, bekommen Diabetes und werden für Infekte extrem anfällig. Durch eine Operation lässt sich das Cushing-Syndrom in vielen Fällen gut behandeln; unbehandelt sterben die Patienten an Infekten oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Bei der Suche nach den Auslösern dieser Krankheit sind Wissenschaftler aus Würzburg, München und Tokio jetzt einen Schritt weiter gekommen. Sie konnten auf molekularer Ebene die Mechanismen aufdecken, die dafür verantwortlich sind, dass gutartige Tumore der Hirnanhangsdrüse das Cushing-Syndrom auslösen.

Federführend daran beteiligt waren die Professoren Martin Fassnacht (Universitätsklinikum Würzburg), Martin Reincke (Universitätsklinikum München der LMU) und Masayuki Komada (Yokohama, Japan). In der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics stellen sie ihre Arbeit vor.

Hormonausschüttung ohne Ende

Ein Hormon ist der Auslöser sämtlicher Symptome des Cushing-Syndroms: Cortisol – in der Umgangssprache auch Kortison genannt. Das Stresshormon nimmt im Stoffwechsel des Menschen wichtige Funktionen ein; erst wenn es unkontrolliert ausgeschüttet wird, stürzt es den Organismus ins Chaos.

Gesteuert wird die Cortisolausschüttung in der Nebenniere von einem weiteren Hormon – dem Adrenocorticotropin (ACTH), das in der Hirnanhangsdrüse produziert wird. Bildet sich dort ein gutartiger Tumor, produziert die Drüse ungebremst ACTH und treibt somit auch den Cortisolspiegel nach oben. Wie das genau geschieht, war bislang allerdings unklar.

„Wir konnten jetzt erstmals zeigen, dass in den Tumorzellen bei über einem Drittel der Patienten eine spezielle Genveränderung eines Enzyms vorliegt, der sogenannten Ubiquitin-spezifischen Protease 8“, erklärt Martin Fassnacht. Ausgangspunkt dieser Entdeckung sei die genaue genetische Charakterisierung von gutartigen Hirnanhangsdrüsentumoren, die ACTH produzieren, gewesen, ergänzt Fassnachts Mitarbeiter und einer der Erstautoren der Publikation, Dr. Silviu Sbiera.

Gendefekt führt zu fataler Kettenreaktion

Ubiquitin-spezifischen Protease 8, kurz USP8, übernimmt eine Schlüsselrolle, wenn es darum geht, im Zellinneren nicht mehr benötigte Proteine zu recyclen. Das gilt auch für den Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor: Dieser wird immer dann in der Zelle abgebaut und entsorgt, wenn das USP8-Gen gerade mal nicht aktiv ist. Wie die Wissenschaftler zeigen konnten, führt die jetzt entdeckte Genmutationen dazu, dass USP8 dauerhaft angeschaltet bleibt.

In der Folge werden also permanent nicht benötigte Proteine des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors recycelt anstatt – wie es eigentlich der Fall sein sollte – entsorgt zu werden. „In einer lebensbedrohlichen Kettenreaktion wird dann zunächst ACTH, und anschließend Cortisol ungezügelt produziert“, erklärt Fassnacht. „Die USP8-Mutationen stellen eine bedeutende Entdeckung dar. Sie eröffnen ganz neue diagnostische und therapeutische Ansätze zur Behandlung des Cushing-Syndroms“, ergänzt Martin Reincke von der LMU.

Beteiligt an dem Forschungsprojekt waren neben den Hormonforschern der Universität Würzburg Arbeitsgruppen der LMU München, des Helmholtz-Zentrums München, am Max-Planck-Institut für Psychiatrie München und am Tokyo Institute of Technology, Yokohama (Japan). Unterstützt wurde die Arbeit unter anderem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des E-Rare-Programms sowie vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg.

Das Cushing-Syndrom im Visier

Bei der Suche nach den Ursachen des Cushing-Syndroms waren die Würzburger Endokrinologen um die Professoren Martin Fassnacht und Bruno Allolio in Kooperation mit Dr. Davide Calebiro und Professor Martin Lohse vom Rudolf-Virchow-Zentrum in diesem Jahr bereits mehrfach erfolgreich. So war es ihnen beispielsweise gelungen, Mutationen in einem Gen der Nebenniere als häufige Ursache für eine krankhaft gesteigerte Cortisolausschüttung auszumachen.

Über die Ergebnisse dieser Arbeit berichteten sie im Februar im New England Journal of Medicine. Und erst vor wenigen Tagen konnten sie in der Fachzeitschrift Nature Communications weitere Entdeckungen publizieren: Dafür haben die Würzburger Forscher unter der Leitung des Pharmakologen Dr. Davide Calebiro die genaue Wirkweise der Mutation in der Nebenniere weiter entschlüsselt.

„Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing’s disease” Martin Reincke, Silviu Sbiera, Akira Hayakawa, Marily Theodoropoulou, Andrea Osswald, Felix Beuschlein, Thomas Meitinger, Emi Mizuno-Yamasaki, Kohei Kawaguchi, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Thomas Wieland, Elisabeth Graf, Wolfgang Saeger, Cristina L Ronchi, Bruno Allolio, Michael Buchfelder, Tim M Strom, Martin Fassnacht & Masayuki Komada. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3166

Kontakt

Professor Martin Fassnacht, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg, T: (0931) 201-39021; E-Mail: fassnacht_m@ukw.de