Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Fingerabdruck von DNA-Schäden in Zellen

13.01.2014
Schäden am Erbmolekül DNA können durch äußere Einflüsse, aber auch durch Veränderungen des Erbguts bei der Verdopplung der DNA während der Zellteilung entstehen.

Welche Faktoren diesen Prozess steuern, ist eine wichtige Fragestellung, da die Anhäufung von DNA-Schäden der Alterung von Zellen und Geweben zugrunde liegt. Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung (FLI) in Jena haben eine nichtinvasive Methode entwickelt, mit deren Hilfe ein Fingerabdruck von DNA-Schäden in allen Phasen des Zellzyklus möglich ist.


Die fluoreszenzmikroskopischen Bilder von Zellen, in denen das Gen NBS1 inaktiviert wurde, zeigen die DNA im Zellkern, sowie deren Replikation und Schädigungen (hiMAC-Analyse).

Abbildung: Christopher Bruhn / FLI

So kann in den Zellen untersucht werden, wo und wann spezifische DNA-Schäden auftreten, ob diese repariert werden und wie die Zelle auf das gesamte Schadensspektrum reagiert.

Der Verdopplungsprozess der DNA (Replikation) verläuft nicht immer fehlerfrei. Um DNA-Schäden frühzeitig aufzuspüren und Schäden schnellstmöglich zu beheben, verfügen die Zellen über ein komplexes DNA-Schadensregulationssystem (Schadensantwort), das die Stabilität des Genoms absichert. Über Signale wird die Zelle dazu aufgefordert, sich zu teilen, wird bei speziellen Schlüsselereignissen des Teilungszyklus (Checkpoint-Kontrolle) überprüft, ob die Zellteilung angehalten werden muss und wird ermöglicht, DNA-Schäden zu reparieren oder einen Replikationsfehler zu korrigieren. Verändern sich wichtige Komponenten der Schadensantwort, sind schwere Erkrankungen die Folge, so dass die genaue Kenntnis der Details der Schadenserkennung und -behebung auf molekularer Ebene zum besseren Verständnis von Krankheiten beiträgt.

„Mutationen in dem Gen NBS1 verursachen eine seltene Erbkrankheit, das Nijmegen Breakage Syndrome“, berichtet Professor Zhao-Qi Wang, Leiter der Arbeitsgruppe "Genomische Stabilität" am Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. Diese Erkrankung äußert sich in einem sehr kleinen Gehirn (Mikrozephalie), einer Schwäche des Immunsystems bis hin zu häufig auftretenden Krebserkrankungen. Über die Mechanismen der Krankheitsentstehung ist bisher jedoch wenig bekannt. Was genau passiert, wenn auf zellulärer Ebene das Gen NBS1 inaktiviert wird, hat nun die Forschungsgruppe um Prof. Wang genauer untersucht. Die Forschungsergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift "Cell Reports“ (doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.018) online erschienen.

„Wir fanden heraus, dass NBS1 notwendig ist, um Zwischenprodukte, die bei der Vervielfältigung des Erbguts entstehen, aufzulösen“, berichtet Dr. Christopher Bruhn, Postdoc in der Forschungsgruppe Wang, „Können diese Zwischenprodukte nicht aufgelöst werden, kommt es zu Brüchen im Erbgut“. Um das nachzuweisen, verwendeten die Wissenschaftler einen speziell dafür entwickelten nichtinvasiven Assay, den high-content-Microscopy-Assisted Cell-cycle phenotyping Assay (hiMAC), mit dem ein Fingerabdruck von DNA-Schäden in allen Zellzyklusphasen erstellt werden kann.

„Die Beseitigung von NBS1 führte erstaunlicherweise nicht zur Zerstörung der Zellen während der DNA-Verdopplung, vielmehr führten die primären Defekte in der späteren G2-Phase des Zellteilungsprozesses zur Umwandlung in Doppelstrangbrüche (DSBs)“, erklärt Bruhn, der die Forschungsarbeiten im Rahmen seiner Doktorarbeit durchführte. „In den Zellen ohne NBS1 halten zwei spezifische Signalübertragungswege ein DSB-Gleichgewicht aufrecht, wodurch diese Zellen mehrere Teilungszyklen durchlaufen, letztendlich jedoch an spezifischen Positionen im Zellzyklus anhalten und sterben“.

„Mit unserer neuen Fingerprint-Methode konnten wir nicht nur die physiologische Bedeutung von NBS1 nachweisen, sondern auch aufschlüsseln, welches Spektrum an DNA-Schäden in den geschädigten Zellen auftreten“, berichten die Jenaer Forscher. “Somit können wir während des gesamten Zellteilungsprozesses untersuchen, wo und zu welchem Zeitpunkt spezifische DNA-Schäden auftreten, ob diese vollständig repariert werden, zu welchen Sekundärschäden sie führen und wie die Zelle letztendlich auf das gesamte Schadensspektrum reagiert“. Dieses Wissen bietet wichtige Anhaltspunkte, das Schicksal von Zellen zu beeinflussen, denen Faktoren wie NBS1 fehlen und könnte für die Entwicklung von Therapien zur Abmilderungen der Ausprägung der assoziierten Erbkrankheiten nützlich sein.

„Unsere Methode wird in Zukunft sicher auch für viele andere Arbeitsgruppen von großem Nutzen sein“, sind sich die Wissenschaftler sicher. Erlaubt doch die Methode, ähnliche Studien durchzuführen, um durch Inaktivierung anderer Gene spontane Veränderungen in der Zelle genauer zu untersuchen und Mechanismen der Krankheitsentwicklung auf zellulärer Ebene aufklären zu können.

Originalpublikation:
Bruhn C, Zhou ZW, Ai H, Wang ZQ. The essential function of the MRN complex in the resolution of endogenous replication intermediates. Cell Reports (2014), pii: S2211-1247(13)00763-8. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.018.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124713007638

Kontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351, E-Mail: presse@fli-leibniz.de
Hintergrundinfo
Die DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist Träger der genetischen Information und enthält in verschlüsselter Form die Bauanleitung zur Herstellung aller Eiweißstoffe (Proteine) einer Zelle. Diese Instruktionen müssen bei der Zellteilung an beide Tochterzellen weitergegeben werden. Die Raumstruktur der DNA ähnelt einer in sich verdrehten Strickleiter, deren Längsachsen aus Zuckermolekülen und die Querverbindungen (Sprossen) aus vier verschiedenen Basen (Cytosin, Guanin, Adenin, Thymin) bestehen. Letztere werden aus zwei sich ergänzenden Basen gebildet, weshalb die DNA-Stränge auch als komplementär bezeichnet werden. Von den vier zur Paarbildung verfügbaren Basen passen aufgrund ihrer Struktur nur zwei Typen besonders gut zusammen (C und G, A und T).

Treten Fehler in der DNA auf, können diese die Proteinsynthese beeinträchtigen und damit schwerwiegende Folgen für die Zelle und den Organismus nach sich ziehen. Deshalb greifen bei DNA-Schäden mehrere hochpräzise Reparaturmechanismen ein.

Eukaryontische Zellen verfügen über verschiedene Mechanismen zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Eine Methode ist hierbei die Verknüpfung der freien nicht-homologen Enden. Zwar führt dies in der Regel zu einem Verlust von einem oder mehreren Basenpaaren, da jedoch nur ein geringer Anteil des menschlichen Genoms der Proteinkodierung dient, bleibt dieser Verlust häufig ohne Auswirkungen. Ein weiterer Mechanismus zur Doppelstrangbruch-Reparatur stellt die homologe Rekombination dar. Dabei kann die intakte Sequenz der Schwesterchromatide als Vorlage bei der Wiederherstellung des unterbrochenen ersten Strangs dienen. Damit kann in der Regel ein Verlust von Basenpaaren vermieden werden.

Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) gehört zur Gruppe der chromosomalen Instabilitätssyndrome und ist eine selten vorkommende Erbkrankheit, bei der sämtliche molekulargenetischen Reparaturmechanismen der DNA gestört sind. Die Chromosomen weisen darüber hinaus eine starke Neigung zu Brüchen auf. Von diesem Phänomen sind alle Zellen des Organismus betroffen, besonders stark aber Zellen des Nerven- und Blutsystems. NBS wird auf autosomal-rezessivem Weg von Generation zu Generation weitervererbt. Krankheitsverursachend sind Mutationen im NBS1-Gen, welches auf dem menschlichen Chromosom 8q21 lokalisiert ist und für ein spezifisches Protein, Nibrin genannt, kodiert.

Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.fli-leibniz.de.

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive Kooperationen mit den Hochschulen ‑ u.a. in Form der WissenschaftsCampi ‑, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.200 Personen, darunter 8.200 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei 1,5 Milliarden Euro.

Dr. Kerstin Wagner | idw
Weitere Informationen:
http://www.fli-leibniz.de
http://www.leibniz-gemeinschaft.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Mit Barcodes der Zellentwicklung auf der Spur
17.08.2017 | Deutsches Krebsforschungszentrum

nachricht Magenkrebs: Auch Bakterien können Auslöser sein
17.08.2017 | Charité – Universitätsmedizin Berlin

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Mit Barcodes der Zellentwicklung auf der Spur

Darüber, wie sich Blutzellen entwickeln, existieren verschiedene Auffassungen – sie basieren jedoch fast ausschließlich auf Experimenten, die lediglich Momentaufnahmen widerspiegeln. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums stellen nun im Fachjournal Nature eine neue Technik vor, mit der sich das Geschehen dynamisch erfassen lässt: Mithilfe eines „Zufallsgenerators“ versehen sie Blutstammzellen mit genetischen Barcodes und können so verfolgen, welche Zelltypen aus der Stammzelle hervorgehen. Diese Technik erlaubt künftig völlig neue Einblicke in die Entwicklung unterschiedlicher Gewebe sowie in die Krebsentstehung.

Wie entsteht die Vielzahl verschiedener Zelltypen im Blut? Diese Frage beschäftigt Wissenschaftler schon lange. Nach der klassischen Vorstellung fächern sich...

Im Focus: Fizzy soda water could be key to clean manufacture of flat wonder material: Graphene

Whether you call it effervescent, fizzy, or sparkling, carbonated water is making a comeback as a beverage. Aside from quenching thirst, researchers at the University of Illinois at Urbana-Champaign have discovered a new use for these "bubbly" concoctions that will have major impact on the manufacturer of the world's thinnest, flattest, and one most useful materials -- graphene.

As graphene's popularity grows as an advanced "wonder" material, the speed and quality at which it can be manufactured will be paramount. With that in mind,...

Im Focus: Forscher entwickeln maisförmigen Arzneimittel-Transporter zum Inhalieren

Er sieht aus wie ein Maiskolben, ist winzig wie ein Bakterium und kann einen Wirkstoff direkt in die Lungenzellen liefern: Das zylinderförmige Vehikel für Arzneistoffe, das Pharmazeuten der Universität des Saarlandes entwickelt haben, kann inhaliert werden. Professor Marc Schneider und sein Team machen sich dabei die körpereigene Abwehr zunutze: Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, fressen den gesundheitlich unbedenklichen „Nano-Mais“ und setzen dabei den in ihm enthaltenen Wirkstoff frei. Bei ihrer Forschung arbeiteten die Pharmazeuten mit Forschern der Medizinischen Fakultät der Saar-Uni, des Leibniz-Instituts für Neue Materialien und der Universität Marburg zusammen Ihre Forschungsergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Advanced Healthcare Materials. DOI: 10.1002/adhm.201700478

Ein Medikament wirkt nur, wenn es dort ankommt, wo es wirken soll. Wird ein Mittel inhaliert, muss der Wirkstoff in der Lunge zuerst die Hindernisse...

Im Focus: Exotische Quantenzustände: Physiker erzeugen erstmals optische „Töpfe" für ein Super-Photon

Physikern der Universität Bonn ist es gelungen, optische Mulden und komplexere Muster zu erzeugen, in die das Licht eines Bose-Einstein-Kondensates fließt. Die Herstellung solch sehr verlustarmer Strukturen für Licht ist eine Voraussetzung für komplexe Schaltkreise für Licht, beispielsweise für die Quanteninformationsverarbeitung einer neuen Computergeneration. Die Wissenschaftler stellen nun ihre Ergebnisse im Fachjournal „Nature Photonics“ vor.

Lichtteilchen (Photonen) kommen als winzige, unteilbare Portionen vor. Viele Tausend dieser Licht-Portionen lassen sich zu einem einzigen Super-Photon...

Im Focus: Exotic quantum states made from light: Physicists create optical “wells” for a super-photon

Physicists at the University of Bonn have managed to create optical hollows and more complex patterns into which the light of a Bose-Einstein condensate flows. The creation of such highly low-loss structures for light is a prerequisite for complex light circuits, such as for quantum information processing for a new generation of computers. The researchers are now presenting their results in the journal Nature Photonics.

Light particles (photons) occur as tiny, indivisible portions. Many thousands of these light portions can be merged to form a single super-photon if they are...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Einblicke ins menschliche Denken

17.08.2017 | Veranstaltungen

Eröffnung der INC.worX-Erlebniswelt während der Technologie- und Innovationsmanagement-Tagung 2017

16.08.2017 | Veranstaltungen

Sensibilisierungskampagne zu Pilzinfektionen

15.08.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Scharfe Röntgenblitze aus dem Atomkern

17.08.2017 | Physik Astronomie

Fake News finden und bekämpfen

17.08.2017 | Interdisziplinäre Forschung

Effizienz steigern, Kosten senken!

17.08.2017 | Messenachrichten