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Endogene Retroviren - In Schach gehalten

26.05.2015

LMU-Forscher haben eine neue Funktion des Proteins Atrx entdeckt. Das könnte den Mechanismus klären helfen, wie Zellen endogene Retroviren stilllegen.

Im Erbgut von Säugetieren gibt es viele Abschnitte, die nicht aktiv sind. Dazu zählen die sogenannten Retrotransposons, die im Verlauf der Evolution durch Retroviren ins Erbgut gekommen sind.

Einige dieser retroviralen Sequenzen dienen inzwischen der Regulation von benachbarten Genen, andere müssen stillgelegt sein, da sie ansonsten negative Konsequenzen für die Genregulation und die Stabilität des Genoms haben und somit die normale Entwicklung des Organismus beeinträchtigen können.

Wie diese Retrotransposons stillgelegt werden, ist bislang nicht vollständig geklärt. Forscher um Professor Gunnar Schotta vom Adolf-Butenandt-Institut der LMU haben nun in diesem Zusammenhang eine neue Funktion des Proteins Atrx entdeckt. Über ihre Ergebnisse berichten sie aktuell in der Fachzeitschrift EMBO reports.

Stillgelegte Gensequenzen sind stark durch Heterochromatin verpackt, das aus DNA und Proteinen, darunter zu einem großen Teil Histone, besteht. Ist dieser Mechanismus gestört, kann das Krankheiten zur Folge haben. „Mehr als 50 Prozent des Genoms von Säugetieren besteht aus stillgelegten Sequenzen“, erläutert Schotta.

Die LMU-Forscher haben nun herausgefunden, dass das Protein Atrx eine wichtige Rolle dabei spielt, die Heterochromatin-Bildung anzustoßen. „Atrx wird mit neurodegenerativen Krankheiten und verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Wir haben nun eine neue Funktion dieses krankheitsrelevanten Proteins entdeckt“, sagt Schotta.

Stilllegung weniger effizient ohne Atrx

Die LMU-Forscher haben im Mausmodell eine bestimmte Klasse von endogenen Retroviren (IAP-Retrotransposons) molekulargenetisch analysiert. Dabei haben sie untersucht, welche Bereiche des Virusgenoms von der Zelle erkannt und genutzt werden, um die Viren stillzulegen, und welche Proteine der Zelle dafür wichtig sind.

„Dabei haben wir eine kleine Region gefunden, von der aus das gesamte Virengenom stillgelegt wird“, sagt Schotta. Anschließend haben sie untersucht, welche Proteine der Zelle eine Rolle dabei spielen. „Wir haben systematisch Elemente auf ihre Fähigkeit hin getestet, die Bildung von Heterochromatin anzustoßen“, sagt Schotta.

Neben den bereits identifizierten Proteinen Setdb1 (Histonmethyltransferase), das Histone bindet und modifizieren kann, und Trim28, das die Interaktion zwischen Setdb1 und dem Chromatin vermittelt, haben sie durch ihre molekulargenetischen Screens eine bislang unbekannte Funktion von Atrx entdeckt.

„Atrx ist offensichtlich auch für die Stilllegung von retroviralen Sequenzen nötig, da es eine wichtige Rolle für den Aufbau dicht gepackten Heterochromatins spielt. Wenn das Protein fehlt, werden die Abschnitte langsamer stillgelegt“, sagt Schotta. Dabei sei gerade die Effizienz dieses Prozesses wichtig.

Bislang wurde Atrx nur mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Menschen, die beispielsweise an dem Syndrom ATR-X leiden, ist das Protein Atrx defekt. „Noch weiß man aber nicht, was für die Krankheit ursächlich ist“, sagt Schotta.

„Wir denken, dass die neu entdeckte Funktion von Atrx sich auch auf den menschlichen Organismus übertragen lässt. Möglicherweise könnte es zum Entstehen der Krankheit beitragen, wenn der Mechanismus der Stilllegung des Virengenoms gestört ist.“ Damit eröffnet der Befund der LMU-Forscher neue Wege, Krankheiten zu untersuchen, die mit Atrx in Zusammenhang stehen.

Publikation:
Dennis Sadic, Katharina Schmidt, Sophia Groh, Ivan Kondofersky, Joachim Ellwart, ChristianeFuchs, Fabian J. Theis and Gunnar Schotta:
Atrx promotes heterochromatin formation at retrotransposons
In: EMBO reports, Doi: 10.15252/embr.201439937
http://embor.embopress.org/content/early/2015/05/21/embr.201439937

Kontakt:
Prof. Dr.Gunnar Schotta
Adolf Butenandt Institut
Lehrstuhl für Molekularbiologie der LMU
Tel: 089-2180-75-422
E-Mail: gunnar.schotta@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | Ludwig-Maximilians-Universität München
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

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