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Durchbruch beim Gentransfer – Präzisionsfähren für hochselektiven Gentransfer

11.10.2010
Einer Forschergruppe des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) ist es gelungen, durch „Protein-Engineering“ ein nichtinfektiöses Virus zu konstruieren, mit dem gezielt Gene in Subtypen bestimmter Zellen übertragen werden können.

Dabei ist diese Genfähre nicht nur hochselektiv, sondern auch noch vielseitig einsetzbar. So sind nur kleine Veränderungen nötig, um sie für so verschiedene Zellen wie Endothel- und Blutstammzellen, Lymphozyten oder Neurone zu nutzen. Die Wissenschaftler berichten darüber in der am 10. Oktober erscheinenden Online-Ausgabe der Zeitschrift Nature Methods.

Mutierte Gene durch intakte ersetzen – das Ziel der Gentherapie ist klar definiert. Mit lentiviralen Vektoren, Überträgern von Nukleinsäuren aus einer Untergruppe von Retroviren, lassen sich zwar auch schon bisher Gene in Zellen einschleusen. Die meisten Arbeitsgruppen arbeiten jedoch mit Genfähren, die zwar Gene sehr effizient übertragen, dabei aber nicht zwischen verschiedenen Zelltypen unterscheiden können. Sie sind nicht selektiv.

„Dies liegt daran, dass sich Viren im Laufe von Jahrmillionen optimal an ihren Wirt angepasst haben und für den Zelleintritt Rezeptoren nutzen, die auf vielen Zellytpen vorhanden sind“, erläutert Prof. Klaus Cichutek, Präsident und Leiter der Abteilung Medizinische Biotechnologie des Paul-Ehrlich-Instituts.

Prof. Christian J. Buchholz, Leiter des Fachgebiets „Virale Gentransfer-Arzneimittel“ und seinen Mitarbeitern sowie externen nationalen und europäischen Kollaborationspartnern ist es jetzt gelungen, die Hüllproteine des Masernvirus so zu verändern, dass sie in lentivirale Vektoren eingebaut werden können.

Für den Zelleintritt nutzen sie anstatt des natürlichen Rezeptors spezifische Zelloberflächenproteine einzelner Zelltypen. Am Einbau der Hüllproteine des Masernvirus in lentivirale Vektoren hatten sich schon andere Arbeitsgruppen versucht. Doch erst durch „Protein-Engineering“ – namentlich die gezielte Verkürzung der Proteine – gelang dies den PEI-Wissenschaftlern. In einem zweiten Schritt veränderten die Forscher eines der beiden Hüllproteine – das Hämagglutinin-Protein – so, dass es jetzt nicht mehr an den Rezeptor binden kann, der auf vielen menschlichen Zellen vorhanden ist.

Wie aus Schlüsselrohlingen durch Einfräsen von Zacken der passende Schlüssel für ein Schloss gemacht wird, so wandeln Buchholz und Mitarbeiter durch das Anheften kleiner Antikörperfragmente ihren „Rohling“ zu Präzisionsfähren um. Die Antikörperfragmente passen zu charakteristischen Markern auf Zellsubtypen wie der Schlüssel ins Schloss.

Um zu prüfen, ob sich damit tatsächlich Gene in definierte Zellen übertragen lassen, bauten die Wissenschaftler ein Gen für ein grün fluoreszierendes Protein ein. Durch die Fluoreszenz konnten sie nachweisen, dass die Gene tatsächlich ausschließlich in den gewünschten Zelltyp übertragen werden. Dies gelang sowohl in Zellkulturen als auch in vivo nach Injektion winziger Mengen der Genfähren in das zentrale Nervensystem der Maus. „Wir haben den Vektor mit einer Art Adresscode versehen, der ihm sagt, in welchen Zelltyp im Organismus das Gen übertragen werden soll“, erläutert Buchholz und ergänzt: „Wir decken mit den bisher entwickelten Vektoren bereits einen breiten Bereich relevanter Zelltypen im Organismus ab, die für ganz unterschiedliche Gentherapien in Frage kommen.“ So könnte mit Hilfe des blutstammzellspezifischen Vektors eines Tages die aufwendige Entnahme, Aufreinigung und Kultivierung von Blutstammzellen aus Patienten, die eine Gentherapie erhalten sollen, überflüssig werden.

Doch nicht nur für die Entwicklung gezielter Gentherapien ist die Genfähre, die sich die PEI-Forscher haben patentieren lassen, ein wertvolles Werkzeug: „Auch in der Grundlagenforschung wird der Vektor genutzt werden, beispielsweise um im Gehirn gezielt die Funktion einzelner Neuronen-Subtypen zu studieren“, erzählt Buchholz. Dass dies mit der neuen Genfähre möglich ist, haben die Wissenschaftler bereits nachgewiesen. „Wir haben das System so stark verfeinert, dass wir Gene sogar hochspezifisch in ganz spezielle Subtypen von Neuronen übertragen können“, erläutert der Biotechnologe. Mit ihrem Verfahren übertrugen die Forscher das Fluoreszenzgen selektiv in Subtyp-D-Glutamatrezeptor-positive Neurone. Eine Neurobiologie-Arbeitsgruppe der Universität Heidelberg nutzt den Vektor bereits für ihre Forschung und weitere haben Interesse angemeldet.

Das Paul-Ehrlich Institut (PEI), Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, erforscht, bewertet und lässt biomedizinische Human-Arzneimittel und Veterinär-Impfstoffe zu. Unverzichtbare Basis hierfür ist die eigene experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Biomedizin und der Lebenswissenschaften.

Veröffentlichung:
Specific gene transfer to neurons, endothelial cells and hematopoietic progenitors with lentiviral vectors.

Anliker B, Abel T, Kneissl S, Hlavaty J, Caputi A, Brynza J, Schneider IC, Muench RC, Petznek H, Kontermann RE, Koehl U, Johnston ICD, Keinänen K, Müller UC, Hohenadl C, Monyer H, Cichutek K & Buchholz CJ.

Online vorab ab Sonntag, 10.10.2010 (19:00 - Ende der Sperrfrist)
bei nature methods (ADVANCE ONLINE PUBLICATION) unter http://dx.doi.org/
mit DOI:10.1038/NMETH.1514
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Christian J. Buchholz, Leiter des Fachgebiets „Virale Gentransfer-Arzneimittel“, Medizinische Biotechnologie, Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Tel.: 06103 – 77-4011
bucch@pei.de
Pressekontakt:
Dr. Corinna Volz-Zang
Dr. Susanne Stöcker
Pressestelle Paul-Ehrlich-Institut
Tel.: 06103 / 77-1030
presse@pei.de

Dr. Susanne Stöcker | idw
Weitere Informationen:
http://www.pei.de
http://www.pei.de/DE/infos/presse/pm/2010/08.html
http://dx.doi.org/

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