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Wie beschädigte Membranproteine in der Zelle abgebaut werden können

13.07.2012
Heidelberger Molekularbiologen können einen bislang unbekannten Abbau-Weg entschlüsseln

Einen bislang unbekannten Weg zum Abbau beschädigter Zellproteine haben Wissenschaftler des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) entschlüsselt. Im Mittelpunkt der Forschungen stand eine spezielle Protease, also ein Enzym, das Bindungen innerhalb von Proteinen spaltet.


In höheren Zellen verbleiben fehlgefaltete Membranproteine im Endoplasmatischen Retikulum (ER). Das mikroskopische Bild zeigt ein beschädigtes Membranprotein (grün) und ein ER-Protein (rot). Wo beide Proteine gemeinsam vorkommen, ergibt sich eine gelbe Färbung.
Abbildungsnachweis: ZMBH


Die Rhomboid-Protease, die im ER vorkommt (blau), spaltet das fehlgefaltete Membranprotein (grün) innerhalb der Membran. Anschließend werden die Bestandteile ins Zytosol transportiert und dort durch das Ubiquitin-Proteasom-System weiter abgebaut.
Abbildungsnachweis: ZMBH

Diese Protease arbeitet an einem besonderen Ort – in der Zellmembran, in der Reaktionen, die Wasser benötigen, eigentlich nicht ablaufen können. Das Team von Dr. Marius Lemberg konnte nun zeigen, dass diese ungewöhnliche Protease bereits innerhalb der Membran beschädigte Proteine erkennt und abbaut. Die Forschungsergebnisse wurden als Online-Artikel in „Molecular Cell“ veröffentlicht.

Zu Beginn ihrer Untersuchungen an dieser besonderen Protease hatten die Forscher um Dr. Lemberg mit Hilfe von computergestützten Analysen vorhergesagt, dass dieses Enzym aktiv sein würde. In diesem Zusammenhang war jedoch vollkommen unklar, welche Moleküle von dieser Protease gespalten werden.

„Das vorhandene Wissen über Verwandte aus der sogenannten Rhomboid-Proteasefamilie konnte uns bei dieser Frage nicht weiterhelfen“, sagt Dr. Lemberg. Anders als alle anderen Rhomboid-Proteasen, die bisher untersucht wurden, befindet sich die neu entdeckte Protease im Endoplasmatischen Retikulum (ER), das heißt an dem Ort der Zelle, an dem neue Membranproteine hergestellt werden.

Der Durchbruch gelang den Wissenschaftlern durch die Beobachtung, dass die Rhomboid-Protease im ER zunehmend dann benötigt wird, wenn zellulärer Stress durch die Fehlfaltung von Proteinen entsteht. Proteine werden als lange Ketten von Aminosäuren hergestellt, die sich korrekt in eine dreidimensionale Struktur falten müssen, damit sie ihre Funktion erfüllen können. Insbesondere wenn sie sich anhäufen, können falsch gefaltete Proteine Zellen stark beschädigen und sind beispielsweise verantwortlich für die Entstehung von Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson.

„Wir konnten mit unseren Untersuchungen nachweisen, dass die Rhomboid-Protease im Endoplasmatischen Retikulum fehlerhafte Membranproteine innerhalb ihres Membranankers spaltet“, sagt Dr. Lemberg. Zudem konnten die Wissenschafter zeigen, dass die Protease direkt mit Molekülen des nachgeschalteten ERAD-Abbauweges zusammenarbeitet, um das fehlerhafte Protein zu beseitigen. Diese neuen Erkenntnisse bieten nach den Worten des Heidelberger Wissenschaftlers nun die Grundlage für ein molekulares Verständnis davon, wie für Membran¬proteine, die einen Großteil der zellulären Proteine ausmachen, der Abbau eingeleitet werden kann, ohne dass es zu wechselseitigen Behinderungen durch benachbarte Proteine kommt.

Die Nachwuchsgruppe von Dr. Lemberg ist Teil der DKFZ-ZMBH-Allianz – der strategischen Zusammenarbeit des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg – und gehört auch dem interdisziplinären Netzwerk AlternsfoRschung (NAR) der Ruperto Carola an. Die Gruppe wird von der Baden-Württemberg Stiftung gefördert.

Informationen im Internet sind unter
http://www.zmbh.uni-heidelberg.de/lemberg/default.shtml
zu finden.

Originalveröffentlichung:
Lina Fleig, Nina Bergbold, Priyanka Sahasrabudhe, Beate Geiger, Lejla Kaltak, Marius K. Lemberg: Ubiquitin-Dependent Intramembrane Rhomboid Protease Promotes ERAD of Membrane Proteins. Mol. Cell (July 12, 2012), doi: 10.1016/j.molcel.2012.06.008

Kontakt:
Dr. Marius Lemberg
Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg
DKFZ-ZMBH-Allianz
Telefon (06221) 54-5889
m.lemberg@zmbh-heidelberg.de
Kommunikation und Marketing
Pressestelle, Telefon (06221) 54-2311
presse@rektorat.uni-heidelberg.de

Marietta Fuhrmann-Koch | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-heidelberg.de
http://www.zmbh.uni-heidelberg.de/lemberg/default.shtml

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