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Wenn Nervenzellen kontaktscheu sind

21.09.2006
Max-Planck-Wissenschaftler entschlüsseln die molekularen Details eines Gendefekts, der die Signalübertragung im Gehirn stört und Autismus verursacht

Göttinger Hirnforscher haben im Tiermodell die Effekte von Mutationen untersucht, die beim Menschen zu Autismus führen. Dabei handelt es sich um Mutationen in jenen Genen, die die Bauanleitung für Proteine aus der Familie der Neuroligine tragen. Die jetzt in der Fachzeitschrift Neuron (21. September 2006) veröffentlichte Studie zeigt, dass Neuroligine für eine funktionierende Signalübertragung zwischen Nervenzellen sorgen. Im Gehirn genetisch veränderter Mäuse ohne Neuroligine ist die Reifung der Kontaktstellen für die Kommunikation zwischen den Nervenzellen, der so genannten Synapsen, gestört. Die Forscher gehen davon aus, dass ähnliche Fehlfunktionen auch bei autistischen Patienten vorliegen.


Neuroligin-1-Nervenzellen in Kultur (rot angefärbt). Eine der Nervenzellen wurde genetisch so manipuliert, dass sie eine grün fluoreszierende Neuroligin-1-Variante bildet. Besonders in der Teilvergrößerung rechts unten ist deutlich sichtbar, dass Neuroligin-1 (grün) in so genannten postsynaptischen Dornen zu finden ist, die wie kleine "Pilze" aus der Dendritenoberfläche herausragen. Bild: Thomas Dresbach (Univ. Heidelberg) / Nils Brose (MPI für Experimentelle Medizin)

Der Autismus gehört zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Etwa 0.5 Prozent aller Kleinkinder leiden an einem Krankheitsbild aus dem so genannten "autistischen Spektrum". Hauptsymptome dieser Entwicklungsstörung sind eine verzögerte oder völlig ausbleibende Sprachentwicklung, ein gestörtes Sozialverhalten und sich wiederholende Verhaltensmuster. Bei vielen Patienten ist die Krankheit zusätzlich von einer geistigen Behinderung begleitet. Autisten mit hoher Intelligenz oder so genannten Inselbegabungen, wie etwa die Hauptfigur in dem Film "Rain Man", sind eher selten.

Noch bis zur Mitte des letzten Jahrhunderts wurde eine besondere emotionale Kälte der Mutter als Ursache für Autismus angegeben. Inzwischen ist diese Theorie der "Kühlschrank-Mutter" jedoch widerlegt. Auch die in den 1990er-Jahren weit verbreitete Annahme, dass die Masern-Mumps-Röteln-Impfung bei Kleinkindern Autismus hervorrufen könnte, entbehrt jeder wissenschaftlichen Grundlage. Vielmehr ist heute klar, dass hauptsächlich genetische Faktoren zum Ausbruch der Krankheit führen. Besonders überzeugend wurde das in Studien an eineiigen Zwillingen nachgewiesen - die Wahrscheinlichkeit, dass der eineiige Zwilling eines Autisten ebenfalls an Autismus erkrankt, liegt bei etwa 80 bis 95 Prozent.

2003 konnte der französische Genetiker Thomas Bourgeron bei einer Untersuchung von Familien mit jeweils mehreren autistischen Kindern zeigen, dass Mutationen in den zwei Genen NLGN3 und NLGN4X zu einem kompletten Funktionsverlust der Gene führen und bei den betroffenen Patienten Autismus auslösen. Die Arbeiten von Bourgeron sandten eine Schockwelle durch die neurowissenschaftlichen Institute weltweit, denn die NLGN-Gene waren keine Unbekannten. Sie sind für die Erzeugung zweier Proteine verantwortlich, die Neuroligin-3 und Neuroligin-4 heißen und denen eine wichtige Rolle beim Aufbau von Nervenzellkontakten zugeschrieben wird.

Nervenzellen kommunizieren miteinander an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen. Dabei schüttet eine sendende Nervenzelle, wenn sie erregt wird, Botenstoffe aus (Neurotransmitter). Diese Signalmoleküle gelangen zur jeweiligen Empfängerzelle und beeinflussen deren Aktivitätszustand - vorausgesetzt die Empfängerzelle besitzt "Empfangsantennen" an ihren Synapsen, so genannte Rezeptoren, die die chemischen Signalstoffe binden. Dieser Prozess könnte - so die Spekulation der Wissenschaftler - gestört sein, wenn Nervenzellen keine Neuroligine besitzen.

Zum Zeitpunkt der Entdeckung Bourgerons arbeiteten die Göttinger Hirnforscher Nils Brose und Frederique Varoqueaux am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin zusammen mit ihrem Kollegen Weiqi Zhang von der benachbarten Universitätsklinik und dem US-amerikanischen Genetiker Thomas Südhof bereits seit einem Jahrzehnt an Neuroliginen - allerdings nicht bei Menschen, sondern bei Mäusen. "Wir hatten sogar schon Mausmutanten hergestellt, die funktionell betrachtet dieselben Mutationen tragen, die bei den autistischen Patienten auftreten. Auch unseren Mäusen fehlte entweder Neuroligin-3 oder Neuroligin-4", sagt Brose. Damit hielten die Forscher das erste genetische Tiermodell für Autismus in Händen.

Und dieses zeigte tatsächlich eine gestörte Signalübertragung zwischen den Nervenzellen, wie Brose, Varoqueaux und Zhang in einer Studie, publiziert in der Fachzeitschrift Neuron, jetzt zeigen konnten. Mit seiner Kollegin Varoqueaux hatte Brose eine Mauslinie erzeugt, der nicht nur eines der mit Autismus in Verbindung gebrachten Neuroligine-1 oder -2 fehlt, sondern alle vier bekannten Proteinvarianten gleichzeitig. Die Konsequenzen sind entsprechend drastischer als bei autistischen Patienten, die nur jeweils ein mutiertes Neuroligin-Gen tragen: Ohne Neuroligine bricht die Funktion des Nervensystems vollständig zusammen; die mutanten Tiere sterben sofort nach der Geburt. Aber ihre Nervenzellen können im Detail untersucht werden. "Und sie liefern wichtige Erkenntnisse nicht nur für die Hirnforschung im allgemeinen, sondern auch über die möglichen Ursachen des Autismus", so Brose. "Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Neuroligine die Reifung der Synapsen regulieren. Sie sorgen dafür, dass genügend Rezeptorproteine an die synaptische Membran der Empfängerzelle gelangen."

Damit erlangt ein zunächst reines Grundlagenforschungsprojekt eine direkte medizinische Relevanz. "Was wir in unseren Neuroligin-Mutanten sehen, ist eine potenzierte Form der Fehlfunktion, die im Gehirn von Autisten auftritt", sagt Brose. " Ich glaube, dass es sich beim Autismus um eine Erkrankung der Synapsen handelt, um eine Synaptopathie." Die Göttinger Max-Planck-Forscher wollen nun eine verhaltensbiologische Analyse von Mausmutanten durchführen, denen nicht alle Neuroligine, sondern nur Neuroligin-3 oder Neuroliogin-4 fehlt, wie bei den Autismus-Patienten mit Neuroligin-Mutationen. Die entsprechenden Mausmutanten gibt es ja schon lange im Labor, "aber wir haben erst vor wenigen Monaten gemeinsam mit Spezialisten damit begonnen, deren Verhalten zu analysieren", sagt Brose. Die ersten Ergebnisse seien durchaus Erfolg versprechend - Neuroligin-4-mutante Mäuse haben offensichtlich ein gestörtes Sozial- und Angstverhalten. "Sollte es gelingen, in unseren Mausmutanten robuste, autismusrelevante Verhaltensänderungen zu messen, dann ist zumindest der Schritt zu experimentellen Diagnose- und Therapieverfahren im Tiermodell möglich."

Aus Sicht des Genetikers haben die Göttinger das weltweit beste bekannte Tiermodell für Autismus. Allerdings gibt es eine Einschränkung: Nur sehr wenige Autismusfälle werden durch Neuroligin-Mutationen hervorgerufen, und bis auf wenige Ausnahmen weiß niemand, welche genetischen Defekte bei den vielen anderen Autismus-Patienten vorliegen.

Originalveröffentlichung:

Varoqueaux, F., Aramuni, G., Rawson, R.L., Mohrmann, R., Missler, M., Gottmann, K., Zhang, W., Südhof, T.C. and Brose, N.
Neuroligins determine synapse maturation and function.
Neuron 51, 741-754 (2006)

Dr. Andreas Trepte | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de

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