Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Am Anfang der Kaskade

19.08.2016

G-Proteine sind molekulare Schalter an der Innenwand der Zelle, die wichtige Signale ins Zellinnere weiter leiten. Die mit ihnen verbundenen Rezeptoren sind Ziel eines Großteils aller Medikamente. Nun konnten Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) erstmals nachvollziehen, wie sich die einzelnen Aminosäuren im G-Protein während des Schaltprozesses genau bewegen. Die entdeckten Mechanismen geben Hinweise für das Design neuer Wirkstoffe.

Der menschliche Körper ähnelt einem großen Teamprojekt. Millionen von Zellen, strukturiert in Geweben und Organen, übernehmen unterschiedlichste Aufgaben, arbeiten sich zu, koordinieren und regulieren sich gegenseitig. Damit diese intensive Zusammenarbeit funktioniert, müssen die Zellen Informationen miteinander austauschen. Bestimmte Proteine regulieren diese Kommunikation. Als "Boten" leiten sie von außen ankommende Signale ins Zellinnere weiter.


Prof. Franz Hagn Prof. Franz Hagn mit einer Kernspinresonanzspektroskopie-Probe am Supraleitenden Magneten mit 950 MHz Feldstärke.

Foto: Uli Benz / TUM

Ein Bote und sein Rezeptor im Fokus der Pharmaindustrie

Eine wichtige Klasse solcher Botenproteine sind die sogenannten G-Proteine. Sie fungieren als kleine molekulare Schalter: Bindet ein Signalstoff an den G-Protein gekoppelten Rezeptor, wird ein Teil des G-Proteins, die sogenannte Alpha-Untereinheit, "eingeschaltet". Sie löst sich vom Rezeptor und den anderen Untereinheiten ab und aktiviert weitere Proteine.

Es ist der erste Schritt einer Signalkaskade, an deren Ende die gewünschte Reaktion steht. Bei einer ganzen Reihe von Krankheiten ist die Regulation dieser Signalkaskade gestört. Daher greifen über 30 Prozent aller hergestellten Medikamente an den mit den G-Proteinen gekoppelten Rezeptoren an, darunter Betablocker, Medikamente gegen Bluthochdruck und Psychopharmaka. Auch Wirkstoffe, die direkt auf die G-Proteine wirken, sind denkbar.

Mehr als nur eine Momentaufnahme – wie genau wird der Schalter betätigt?

Nun haben Wissenschaftler um Franz Hagn, Professor für Strukturelle Membranbiochemie der TU München herausgefunden, was genau in der Alpha-Untereinheit beim "Umlegen" des Schalters vor sich geht.

Mit Hilfe der Kernmagnetischen-Resonanzspektroskopie klärten sie Schritt für Schritt auf, wie sich die einzelnen Aminosäuren in der Alpha-Untereinheit bei der Aktivierung bewegen. "Herstellern von Medikamenten könnte dieses Wissen helfen Wirkstoffe zu kreieren, die auf genau die einzelnen Schritte zugeschnitten sind, was bis dato sehr schwierig ist", erläutert Franz Hagn.

Erstmals G-Proteine in natürlichem Zustand untersucht

In ihrer Arbeit gelang es den Forschern um Hagn zum ersten Mal, die Bewegungen in der Alpha-Untereinheit des G-Proteins in ihrer natürlichen Umgebung, also an die Zellmembran gebunden, zu betrachten. Dies ist sehr schwierig, da Membranproteine nicht löslich sind, dies aber für die spektroskopische Untersuchung notwendig ist.

Um das G-Protein dennoch erforschen zu können, entwickelten die Wissenschaftler kleine Lipid-Doppelmembran-Stücke, bei denen Lipid-bindende Proteine die wasserabweisenden Kanten abschirmen. In diese sogenannten Phospholipid-Nanodisks setzten sie dann den G-Protein gekoppelten Rezeptor ein und untersuchten die Interaktion mit dem löslichen G-Protein.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Rezeptor-gebundene Form der Alpha-Untereinheit, in der Stellung "Aus" sehr offen vorliegt. Bindet das aktivierende Guanosintriphosphat (GTP) an das Protein, klappt es zu und der Schalter wird aktiv. Nun liegen die Teile der Untereinheit fest aneinander gelagert vor. Der Komplex ist starr und kaum mehr veränderlich, was für die Aktivierung weiterer Signalproteine essenziell ist.

Voraussetzungen für künftiges Wirkstoffdesign

Noch liegt die Entwicklung eines direkt an G-Proteinen angreifenden Medikaments in weiter Ferne. Jedoch geben die neuen Erkenntnisse den Hinweis, dass die offene Form geeigneter für den Angriff durch Wirkstoffe sein könnte als die starre, geschlossene Form des Proteins.

In kommenden Arbeiten wollen die Wissenschaftler um Professor Hagn auch den Einfluss des G-Protein-gekoppelten Rezeptors auf die Struktur des G-proteins untersuchen sowie die Rolle der anderen Untereinheiten des G-Proteins beim Schaltprozess erforschen. Entscheidend für diese Arbeiten ist dabei die exzellente Ausstattung des Bayerischen NMR-Zentrums, welche in den nächsten zwei Jahren auf dem Garchinger Campus der TU München um ein weiteres Hochfeld-Spektrometer erweitert wird.

Die Forschungen fanden in enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Strukturbiologie des Helmholtz-Zentrums München, dem Department für Biochemie der Universität Zürich sowie dem Department für Biologische Chemie und Molekulare Pharmakologie der Harvard Medical School in Boston statt. Für die theoretischen Berechnungen wurde der Supercomputer des Leibniz-Rechenzentrums der Bayerischen Akademie der Wissenschaften genutzt.

Die Arbeiten wurden unterstützt durch das Institute for Advanced Study der Technischen Universität München (TUM-IAS) aus Mitteln der Exzellenzinitiative und der Europäischen Gemeinschaft, dem Exzellenzcluter Center für Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Mitteln des internationalen Human Frontier Science Program und der National Institutes of Health (USA).

Originalpublikation:

David Goricanec, Ralf Stehle, Pascal Egloff, Simina Grigoriu, Andreas Plückthun, Gerhard Wagner and Franz Hagn, "Conformational dynamics of a G-Protein α subunit is tightly regulated by nucleotide binding", Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), vol. 113 no. 26, 2016 – DOI: 10.1073/pnas.1604125113

Bild zum Download: https://mediatum.ub.tum.de/?id=1324471#1324471

Weitere Infos:

Prof. Franz Hagn wurde als Tenure Track Assistant Professor von der Harvard Medical School in Boston, USA an die TUM berufen. Mehr zum TUM Faculty Tenure Track, dem deutschlandweit einmaligen Berufungs- und Karrieresystem: www.tum.de/tenure-track/

Kontakt:

Technische Universtität München
Prof. Dr. Franz Hagn
Tel.: +49 89 289 10683
E-Mail: franz.hagn@tum.de
Web: www.membrane.ch.tum.de

Weitere Informationen:

https://www.tum.de/die-tum/aktuelles/pressemitteilungen/kurz/article/33325/

Dr. Ulrich Marsch | Technische Universität München

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Zirkuläre RNA wird in Proteine übersetzt
24.03.2017 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

nachricht Wegweisende Erkenntnisse für die Biomedizin: NAD⁺ hilft bei Reparatur geschädigter Erbinformationen
24.03.2017 | Universität Bayreuth

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Wegweisende Erkenntnisse für die Biomedizin: NAD⁺ hilft bei Reparatur geschädigter Erbinformationen

Eine internationale Forschergruppe mit dem Bayreuther Biochemiker Prof. Dr. Clemens Steegborn präsentiert in 'Science' neue, für die Biomedizin wegweisende Forschungsergebnisse zur Rolle des Moleküls NAD⁺ bei der Korrektur von Schäden am Erbgut.

Die Zellen von Menschen und Tieren können Schäden an der DNA, dem Träger der Erbinformation, bis zu einem gewissen Umfang selbst reparieren. Diese Fähigkeit...

Im Focus: Designer-Proteine falten DNA

Florian Praetorius und Prof. Hendrik Dietz von der Technischen Universität München (TUM) haben eine neue Methode entwickelt, mit deren Hilfe sie definierte Hybrid-Strukturen aus DNA und Proteinen aufbauen können. Die Methode eröffnet Möglichkeiten für die zellbiologische Grundlagenforschung und für die Anwendung in Medizin und Biotechnologie.

Desoxyribonukleinsäure – besser bekannt unter der englischen Abkürzung DNA – ist die Trägerin unserer Erbinformation. Für Prof. Hendrik Dietz und Florian...

Im Focus: Fliegende Intensivstationen: Ultraschallgeräte in Rettungshubschraubern können Leben retten

Etwa 21 Millionen Menschen treffen jährlich in deutschen Notaufnahmen ein. Im Kampf zwischen Leben und Tod zählt für diese Patienten jede Minute. Wenn sie schon kurz nach dem Unfall zielgerichtet behandelt werden können, verbessern sich ihre Überlebenschancen erheblich. Damit Notfallmediziner in solchen Fällen schnell die richtige Diagnose stellen können, kommen in den Rettungshubschraubern der DRF Luftrettung und zunehmend auch in Notarzteinsatzfahrzeugen mobile Ultraschallgeräte zum Einsatz. Experten der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V. (DEGUM) schulen die Notärzte und Rettungsassistenten.

Mit mobilen Ultraschallgeräten können Notärzte beispielsweise innere Blutungen direkt am Unfallort identifizieren und sie bei Bedarf auch für Untersuchungen im...

Im Focus: Gigantische Magnetfelder im Universum

Astronomen aus Bonn und Tautenburg in Thüringen beobachteten mit dem 100-m-Radioteleskop Effelsberg Galaxienhaufen, das sind Ansammlungen von Sternsystemen, heißem Gas und geladenen Teilchen. An den Rändern dieser Galaxienhaufen fanden sie außergewöhnlich geordnete Magnetfelder, die sich über viele Millionen Lichtjahre erstrecken. Sie stellen die größten bekannten Magnetfelder im Universum dar.

Die Ergebnisse werden am 22. März in der Fachzeitschrift „Astronomy & Astrophysics“ veröffentlicht.

Galaxienhaufen sind die größten gravitativ gebundenen Strukturen im Universum, mit einer Ausdehnung von etwa zehn Millionen Lichtjahren. Im Vergleich dazu ist...

Im Focus: Giant Magnetic Fields in the Universe

Astronomers from Bonn and Tautenburg in Thuringia (Germany) used the 100-m radio telescope at Effelsberg to observe several galaxy clusters. At the edges of these large accumulations of dark matter, stellar systems (galaxies), hot gas, and charged particles, they found magnetic fields that are exceptionally ordered over distances of many million light years. This makes them the most extended magnetic fields in the universe known so far.

The results will be published on March 22 in the journal „Astronomy & Astrophysics“.

Galaxy clusters are the largest gravitationally bound structures in the universe. With a typical extent of about 10 million light years, i.e. 100 times the...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Rund 500 Fachleute aus Wissenschaft und Wirtschaft diskutierten über technologische Zukunftsthemen

24.03.2017 | Veranstaltungen

Lebenswichtige Lebensmittelchemie

23.03.2017 | Veranstaltungen

Die „Panama Papers“ aus Programmierersicht

22.03.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Rund 500 Fachleute aus Wissenschaft und Wirtschaft diskutierten über technologische Zukunftsthemen

24.03.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Förderung des Instituts für Lasertechnik und Messtechnik in Ulm mit rund 1,63 Millionen Euro

24.03.2017 | Förderungen Preise

TU-Bauingenieure koordinieren EU-Projekt zu Recycling-Beton von über sieben Millionen Euro

24.03.2017 | Förderungen Preise