Rezeptoren bei der Arbeit zuschauen

Rezeptoren sind Proteine, die an der Zelloberfläche liegen und Hormone oder andere Überträgerstoffe binden. Sobald das geschehen ist, verändern sie ihre Form und übertragen ein Signal ins Innere der Zelle.

Eine besonders wichtige Gruppe sind die so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Über sie wirken mehr als ein Drittel aller heute verschriebenen Arzneimittel auf kranke Zellen und Organe ein. Daher laufen bei praktisch allen Arzneimittelherstellern große Forschungsprogramme zur Entwicklung neuer Arzneimittel, die an GCPRs ansetzen.

Die biotechnologische und pharmazeutische Industrie wendet gut etablierte Verfahren an, um vielversprechende Substanzen zu identifizieren und aus ihnen Arzneistoffe zu entwickeln. „Alle diese Methoden haben jedoch einen gravierenden Nachteil: Keine kann direkt erfassen, wie die getestete Substanz auf einen Rezeptor wirkt, ob sie ihn aktiviert oder hemmt“, erklärt Professor Martin Lohse, Leiter der Pharmakologie an der Universität Würzburg. „Die etablierten Testverfahren registrieren nur indirekte Effekte der Substanzen, indem sie nachgeschaltete Prozesse in der Zelle beobachten.“

Fluorophore zeigen Rezeptorbewegung an

Lohse und seine Mitarbeiter am Lehrstuhl für Pharmakologie haben jedoch eine Methode entwickelt, mit der man einzelnen Rezeptoren direkt bei der Arbeit zuschauen kann: den FRET (Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer). Bei dieser mikroskopischen Technik koppeln die Wissenschaftler an den Rezeptor zwei sogenannte Fluorophore. Diese können durch Laserstrahlung angeregt werden, geben daraufhin Licht ab und tauschen untereinander Energie aus. Sobald ein Wirkstoff an den Rezeptor bindet, verändert dieser seine Raumstruktur und einzelne Molekülabschnitte verschieben sich gegeneinander. Diese Bewegung machen auch die angekoppelten Fluorophore mit.

Der Trick dabei: Sobald sich die Fluorophore aufeinander zu oder voneinander weg bewegen, ändert sich die Energieübertragung zwischen ihnen. Und genau diese Änderungen des Energietransfers messen Lohse und seine Mitarbeiter. So können sie die Aktivität eines Rezeptors direkt verfolgen. In der Grundlagenforschung hat dieses Verfahren schon gänzlich neue, auch unerwartete Einsichten gebracht. So hat man beispielsweise herausgefunden, dass sich Rezeptoren paarweise zusammenlagern können und dann als so genannte Dimere funktionieren.

Von der Grundlagenforschung zur Anwendung

Nun möchten Lohse und seine Mitarbeiter einen Schritt weiter gehen. Kann man mit der neuen, patentierten Technologie gezielt Substanzen für die Arzneimittelentwicklung suchen? Kann man die direkte Messung der Aktivierung oder Hemmung von Rezeptoren auch unter den Bedingungen der biotechnologischen und pharmazeutischen Industrie nutzen, um neue Wirkstoffkandidaten im großen Stil zu testen?

Diese Herausforderung wollen die Würzburger Wissenschaftler in ihrem neuen Projekt FRESCA (FRET-based receptor screening assays) angehen, das in diesen Tagen vom Europäischen Forschungsrat (ERC) bewilligt wurde. Dabei können sich Lohse und seine Mitarbeiter auf ihr Expertenwissen verlassen sowie auf industrielle Kooperationspartner, die schon großes Interesse an der neuen Technologie bekundet haben.

Die Förderlinie PoC des Europäischen Forschungsrats

Der Europäische Forschungsrat (European Research Council, ERC) ist ein zentrales Element der europäischen Forschungsförderung. Er unterstützt exzellente Grundlagenforschung in allen Disziplinen. Das Würzburger Projekt FRESCA wird in der Förderlinie „ERC Proof of Concept (PoC)“ gefördert. Dafür können sich nur Wissenschaftler bewerben, die – wie Lohse – vom ERC schon eine prestigeträchtige Förderung bewilligt bekommen haben.

Mit dem PoC-Programm möchte die Europäische Kommission Wissenschaftler dabei unterstützen, Ideen aus der Grundlagenforschung anwendungsnah weiter zu entwickeln und ihr Marktpotential zu überprüfen. In der ersten Ausschreibung 2012 hat der ERC 33 Projekte aus 15 europäischen Ländern zur Förderung ausgewählt. In Deutschland werden fünf Projekte unterstützt.

Kontakt

Prof. Dr. Martin Lohse, Lehrstuhl für Pharmakologie, Universität Würzburg, T (0931) 201-48400, lohse@toxi.uni-wuerzburg.de