Pharmakogenetik der Hauttoxizität von EGF-Rezeptor-Hemmstoffen

Für den Patienten stellen aber häufig unerwünschte Arzneimittelwirkungen, also Nebenwirkungen und Toxizität, ein großes Problem dar. Ob ein Patient unter Nebenwirkungen zu leiden hat, hängt von individuellen Faktoren ab, unter anderem beeinflussen auch angeborene, genetische Faktoren die Wirkung und Verträglichkeit von Medikamenten und genau damit beschäftigt sich das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik.

Ziel dieses von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projektes ist es, die Bedeutung der Pharmakogenetik für das Auftreten von Hautausschlag und ähnlichen Nebenwirkungen bei Medikamenten, die den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF-R) hemmen, zu erforschen. Patienten, die einen solchen Hemmstoff erhalten, wie z.B. Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib oder Panitumumab, haben häufig in den ersten Wochen einen starken Hautausschlag mit Rötung und Pickeln auf großen Teilen der Körperoberfläche.

Wie stark die Hautreaktion beim einzelnen Patienten ausfallen wird, ist nicht vorherzusehen. Entwickelt ein Patient unter der Therapie mit EGF-R-Hemmstoffen Hautveränderungen (Schuppen, Rötungen, Pickel), so bedeutet dies aber auch, dass das Medikament besonders stark wirkt, was wiederum für die Behandlung der Krebserkrankung von hoher Bedeutung ist. So gibt es Studien die zeigen, dass Patienten, bei welchen die Dosis bis zum Auftreten eines Hautausschlages erhöht wurde, ein besseres Ansprechen auf die Therapie zeigen.

In dieser Untersuchung sollen die genetischen Faktoren, die eine mehr oder weniger schwere Hautreaktion zu Folge haben, untersucht werden. Dazu soll die Erbinformation (aus Blut) von 400 Patienten, die EGF-R-Hemmstoffe erhalten, gewonnen werden und auf Varianten in Genen der EGF-R hemmenden Wirkung in der Zelle hin untersucht werden.

Es soll versucht werden, Zusammenhänge zwischen bestimmten genetischen Varianten und dem Auftreten und der Schwere der Hautreaktion zu erkennen. Außerdem soll an Zellkulturen aus Hautproben von gesunden Personen mit unterschiedlichen Genotypen getestet werden, inwieweit die Genotypen eine unterschiedliche Signalübermittlung in der Zelle zur Folge haben.

Die Zellkulturen werden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Erlotinib bzw. Cetuximab inkubiert und anschließend mit EGF stimuliert. Es wird die mRNA von EGFR, die Phosphorylierung von EGFR, Akt, MAPK, mTOR mittels Western Blot bestimmt. Es wird ausgewertet, wie sich die Intensität der Phosphorylierung/Aktivierung der einzelnen Signalwege in Relation zueinander ändert, wenn die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen von Erlotinib oder Cetuximab behandelt werden. Damit können Pathways identifiziert werden, die suszeptibler für einen bestimmten Inhibitor sind und mögliche Unterschiede in der Inhibitionscharakteristik zwischen beiden EGFR Inhibitoren herausgearbeitet werden.

Ziel des Projektes ist es, die funktionelle Bedeutung von genetischen Varianten in Genen der EGF-R hemmenden Wirkung besser zu verstehen und so primär einschätzen zu können, wie ein Patient auf die Gabe eines EGF-R Hemmstoffes reagiert. Dies könnte unter Umständen eine individuelle Dosierung gleich zu Beginn der Therapie zur Folge haben, oder auch andere therapeutische Strategien bei Patienten, bei welchen aufgrund des pharmakogenetischen Profils mit einer eher schwachen Wirkung gerechnet werden muss.

Kontakt: Prof. Dr. med. Julia Kirchheiner und Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein
Institut für Naturheilkunde und Klinische Pharmakologie der Universität Ulm und Klinik für Innere Medizin I der Universität Ulm

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 90.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.