Knochenkrebs bei Kindern und Jugendlichen: Immunzellen im Tumor beeinflussen Therapieerfolg

Mit neuen Methoden der Probenaufbereitung ist es Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Heidelberg erstmals gelungen, beim Knochenkrebs Osteosarkom bestimmte Immunzellen im Tumorgewebe unter dem Mikroskop sichtbar zu machen und deren Einfluss auf Aggressivität der Erkrankung und Erfolgsaussichten der Therapie zu zeigen.

Damit steht den Medizinern ein neuer Biomarker zur Verfügung, mit dem sie für jeden Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose den Krankheitsverlauf besser einschätzen können. Von den Erkenntnissen erhoffen sich die Forscher auch Ansatzpunkte für neue, personalisierte Therapien, die an den Immunzellen angreifen. Die Kinderkrebsstiftung hat das Forschungsprojekt seit 2007 mit rund 180.000 Euro gefördert.

Das Osteosarkom ist die häufigste primäre Krebserkrankung des Knochens und betrifft vor allem Kinder und Jugendliche. Jährlich erkranken in Deutschland 300 Patienten neu. Die meisten Osteosarkome wachsen und streuen sehr schnell. Bislang erhalten alle Patienten eine Behandlung aus Chemotherapie und Operation. Trotz intensiver Forschung konnten in den letzten drei Jahrzehnten keine neuen Therapieoptionen etabliert gefunden werden, die zu einer wesentlichen Verbesserung der Überlebenschance für Osteosarkompatienten geführt hätten. Da die Knochenkrebszellen sich sehr stark voneinander unterscheiden, hatten die Wissenschaftler Dr. Pierre Kunz, Facharzt für Orthopädie und Unfallchirurgie an der Orthopädischen Universitätsklinik Heidelberg, und Privatdozent Dr. Benedikt Fritzsching, Kinderarzt am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg, daher zu Studienbeginn die Idee, nicht die Tumorzellen selbst, sondern deren Umfeld, also Gefäße und Immunzellen, zu untersuchen.

Das Osteosarkom nutzt das köpereigene Abwehrsystem als Schutzschild

Über die Rolle des körpereigenen Immunsystems beim Osteosarkom war bislang wenig bekannt, weil es sehr schwierig ist, wichtige Immunzellen bei diesem Knochenkrebs mikroskopisch nachzuweisen. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass sich das Osteosarkom – wie bereits von anderen Krebsarten bekannt – das Immunsystem des Körpers zunutze macht. Im Tumor stehen sich verschiedene Arten von Immunzellen gegenüber: Zum einen Immunzellen, die entartete Krebszellen erkennen und sie zerstören. Zum anderen schützt sich der Tumor, indem er gezielt Immunzellen anlockt, die diese Abwehrreaktionen des Körpers hemmen. Die Forscher fanden heraus, dass sich aus dem Verhältnis beider Zellsorten in der Gewebeprobe Aussagen über Aggressivität der Erkrankung und Therapieerfolg treffen lassen.

„Die Rolle des körpereigenen Immunsystems im Osteosarkom ist größer als bislang angenommen“, erklärt Dr. Pierre Kunz. „Hier könnte sich ein beim Osteosarkom bisher kaum beachtetes Therapiefeld eröffnen.“ Medikamente, die gezielt Abwehrreaktionen des Körpers stärken oder vom Tumor genutzte, hemmende Immunzellen schwächen, gibt es schon; sie werden bei anderen Krebserkrankungen bereits erfolgreich eingesetzt. „Inwiefern solche Immuntherapien auch Osteosarkom-Patienten helfen können, müssen umfangreiche Studien in der Zukunft noch zeigen.“

Mit neuen Verfahren Gewebeproben für die mikroskopische Untersuchung präparieren

Um die Gewebeprobe eines Osteosarkoms unter dem Mikroskop untersuchen zu können, müssen die Wissenschaftler das knöcherne Material mit speziellen chemischen Verfahren aufbereiten. „Wendet man die herkömmliche Verfahren zur Aufbereitung der Biopsien an, bleiben wesentliche Immunzellen unsichtbar“, sagt Dr. Kunz. Einiges Tüfteln war notwendig, bis es dem Heidelberger Team gelang, die Proben so aufzubereiten, dass sich die vom Tumor genutzten, hemmenden Immunzellen unter dem Mikroskop erkennen ließen. „Jetzt können wir diese und andere Immunzellen anfärben, verschiedene Arten unterscheiden und quantifizieren“, betont PD Dr. Benedikt Fritzsching, der schon seit vielen Jahren an diesen Immunzellen forscht. Ein weiterer Erfolgsfaktor: Sie entschlossen sich den aufwendigen Weg einer sogenannten „Whole-Slide Analyse“ zu gehen, bei der sie die gesamte Gewebeprobe von ein bis zwei Quadratzentimetern analysieren, anstatt wie sonst üblich nur einen sehr kleinen Anteil. „Das Osteosarkom ist ein sehr heterogener Tumor – prüft man nur einen sehr kleinen Ausschnitt, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass dieser gar nicht repräsentativ für den ganzen Tumor ist“, erklärt Dr. Kunz.

Entstanden ist dieses erfolgreiche Projekt im Jahr 2007 aus einem EU-geförderten Forschungsverbund mit mehr als 20 europäischen Zentren zur Erforschung von Knochentumoren (EuroBoNeT). Unter der Leitung der Heidelberger Wissenschaftler wurden drei europäische Knochentumorzentren in die Studie eingeschlossen. So erreichten die Forscher mit 150 Patienten eine genügend große Anzahl, um fundierte Aussagen treffen zu können.

Die Deutsche Kinderkrebsstiftung

Die überwiegend aus Spenden finanzierte Organisation, die vom Dachverband der „Deutschen Leukämie-Forschungshilfe – Aktion für krebskranke Kinder e.V.“ (DLFH) gegründet wurde, steht krebskranken Kindern und ihren Familien mit Rat und Tat zur Seite und setzt sich dafür ein, dass Heilungschancen, Behandlungsmethoden und Lebensqualität krebskranker Kinder ständig weiter verbessert werden. DLFH und Deutsche Kinderkrebsstiftung sind autorisierte Interessenvertretung von 74 Elternvereinen in Deutschland sowie der betroffenen Familien und vertreten rund 25.000 Einzelpersonen.

Literatur
„CD8+/FOXP3+ ratio in osteosarcoma microenvironment separates survivors from non-survivors: a multicenter validated retrospective study”
Fritzsching B, Fellenberg J, Moskovszky L, Sápi Z, Krenacs T, Machado I, Poeschl J, Lehner B, Szendrõi M, Ruef P, Bohlmann M, Llombart Bosch A, Ewerbeck V, Kinscherf R, Kunz P: OncoImmunology, 2015, doi: 10.4161/2162402X.2014.990800

„Improved survival in osteosarcoma patients with atypical low vascularization”
Kunz P, Fellenberg J, Moskovszky L, Sápi Z, Krenacs T, Machado I, Poeschl J, Lehner B, Szendrõi M, Ruef P, Bohlmann M, Llombart Bosch A, Ewerbeck V, Kinscherf R, Fritzsching B: Ann Surg Oncol Volume 22, Issue 2 (2015), Page 489-496. DOI: 10.1245/s10434-014-4001-2

„Osteosarcoma microenvironment: whole-slide imaging and optimized antigen detection overcome major limitations in immunohistochemical quantification”
Kunz P, Fellenberg J, Moskovszky L, Sápi Z, Krenacs T, Poeschl J, Lehner B, Szendrõi M, Ewerbeck V, Kinscherf R, Fritzsching B.: PLoS One. 2014 Mar 3;9(3):e90727. doi: 10.1371/journal.pone.0090727

Ansprechpartner:

Dr. Pierre Kunz
Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg
E-Mail: pierre.kunz@med.uni-heidelberg.de

Privatdozent Dr. Benedikt Fritzsching
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg
E-Mail: benedikt.fritzsching@med.uni-heidelberg.de

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca. 1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw. teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg.

http://www.kinderkrebsstiftung.de/?gclid=COf8i-mHm8UCFernwgodd2oAow Deutsche Kinderkrebsstiftung
https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Osteosarkom.110255.0.html Osteosarkom, Zentrum für Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie
https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Zentrum-fuer-Kinder-und-Jugendmedizin-Sta… Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg