Hattrick bei der Entschlüsselung von Herzinfarktgenen – Hinweise auf bisher unbekannte Mechanismen der Infarktentstehung

Damit knüpfen die Lübecker Wissenschaftler nahtlos an ihre Erfolge aus dem Jahr 2007 an, in dem sie die allererste systematische Studie zur Vererbung des Herzinfarktes im angesehenen New England Journal of Medicine veröffentlicht haben (Samani et al. 2007).

In dieser Arbeit sowie den aktuellen Studien wurde das gesamte menschliche Genom mit Hunderttausenden genetischer Marker bei Tausenden Patienten abgesucht. Für jeden einzelnen DNA-Marker, der stellvertretend für einen winzigen Chromsomenabschnitt steht, wurde berechnet, ob es Varianten gibt, die bei Herzinfarktpatienten gehäuft vorkommen. Das Ergebnis ist eine immer länger werdende Liste von Genen, die in überraschender Weise ursächlich für den Herzinfarkt verantwortlich sind. Neben den Lübecker Wissenschaftlern waren auch ihre norddeutschen Kollegen der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel an der Studie beteiligt – Molekularbiologen, Genetiker und Mediziner. Gemeinsam betreiben die beiden Schleswig-Holsteinischen Universitäten die Biodatenbank popgen. Für die neuen Studien hatten auch mehr als 5.000 Schleswig-Holsteinische Patienten und Herz-gesunde Personen ihr Blut an popgen gespendet.

New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3
Die erste der drei Arbeiten beschreibt eine Studie von Prof. Dr. rer. nat. Jeanette Erdmann und Prof. Dr. med. Heribert Schunkert sowie weiteren Kollegen, die von Priv.-Doz. Dr. rer. biol. hum. Inke R. König und Prof. Dr. rer. nat. Andreas Ziegler ausgewertet wurde. In dieser Studie wurden eine Million genetischer Marker bei 1.200 Patienten mit Herzinfarkt und einer gleich großen Anzahl von gesunden Probanden untersucht (Erdmann et al. 2009). Die nachgeschalteten Kontrolluntersuchungen an weiteren 25.000 Patienten und gesunden Personen bestätigten den initialen Verdacht: Auf den Chromosomen 3 und 12 sitzen Gene, deren Varianten den Herzinfarkt verursachen können. Bei einem dieser Gene, dem so genannten MRAS-Gen, wird vermutet, dass es eine wichtige Rolle in der Gefäßbiologie einnimmt. Beim zweiten Gen, dem HNF1A-Gen, besteht eine enge Beziehung zum Cholesterinstoffwechsel. Beide Gene und die zugrunde liegenden Mechanismen bieten völlig neue Ansätze, die Vererbungsmuster beim Herzinfarkt zu verstehen und Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.
Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease

Das besondere Element der zweiten Arbeit liegt darin, dass Dr. David Trégouët aus Paris gemeinsam mit seinen europäischen Kollegen nicht nur einzelne genetische Marker bezüglich ihres Einflusses auf das Herzinfarktrisiko untersucht hat, sondern Kombinationen aus bis zu zehn benachbarten Markern (sog. Haplotypen; Trégouët et al. 2009). Damit lässt sich eine noch höhere Dichte der genetischen Information ableiten, als dies für einzelne Marker der Fall ist. Mit der erhöhten Informationsdichte steigt aber auch die notwendige Rechnerkapazität, um diese Auswertungen überhaupt durchführen zu können. Dr. Trégouët hat nun weltweit erstmalig die Europäische EGEE Grid Struktur für diese umfangreichen Analysen verwendet. Das EGEE-Grid besteht aus 41.000 Hauptprozessoren (CPUs, central processing units), die in Summe Speicherplatz von rund fünf Petabyte (fünf Millionen Gigabyte) auf Festplatte und Bändern jeden Tag rund um die Uhr zur Verfügung stellen. Das Netz führt 100.000 Rechenaufgaben gleichzeitig durch und wird von der Europäischen Union finanziert. Mit dieser Methodik konnte das ebenfalls von der EU geförderte Konsortium Cardiogenics, welches in Lübeck koordiniert wird, eine weitere Region, diesmal lokalisiert auf dem Chromosom 6, identifizieren, welche mit dem Herzinfarktrisiko vergesellschaftet ist. Das dort lokalisierte LPA-Gen reguliert die Konzentration eines bestimmten Lipoproteins – ein Partikel, das im Blut Fette wie beispielsweise das Lipoprotein (a) transportiert. Auch dieses Wissen lässt sich möglicherweise zukünftig für neue therapeutische Interventionen nutzen.

Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants

Der Hattrick wird vervollständigt durch die Arbeit, die im Namen des Myocardial Infarction Genetics Consortium (an dem die Lübecker Wissenschaftler ebenfalls maßgeblich beteiligt sind) veröffentlicht wird (MIGen Consortium, 2009). Mit einem ähnlichen methodischen Ansatz wie in der ersten Arbeit konnten drei weitere bislang unbekannte Herzinfarktgene auf den Chromosomen 2, 6 und 21 identifiziert werden. Um diese Information auch statistisch sicher zu untermauern, wurden 12.000 Patienten mit Herzinfarkt mit ebenso vielen Gesunden verglichen. Darüber hinaus zeigt die Arbeit, dass bei Menschen, die nicht nur einen, sondern mehrere der genetischen Marker in sich tragen, die Herzinfarktwahrscheinlichkeit mehr als verdoppelt ist. Je höher die Anzahl der jetzt identifizierten Krankheitsgene ist, umso höher war das Krankheitsrisiko. Dieses Wissen wird zukünftig helfen, das Herzinfarktrisiko zu bestimmen, um frühzeitig präventiv tätig zu werden. Das Ziel ist somit, das Risiko für das Entstehen eines Herzinfarktes durch vorbeugende Maßnahmen zu verringern.

Jedes Jahr sterben in Europa rund 750.000 Menschen an einem Herzinfarkt. Die zugrunde liegende Atherosklerose der Herzkranzarterien und der Herzinfarkt gehören damit in Deutschland zu den mit Abstand häufigsten Todesursachen. Neben traditionellen Risikofaktoren wie Alter, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen und Übergewicht spielen vererbbare Risikofaktoren eine erhebliche Rolle bei der Entstehung der Erkrankung.

Die drei oben genannten Manuskripte fügen nun bedeutsame Puzzlesteine in das bislang nur unvollständig vorliegende Bild der Vererbung des Herzinfarktes ein. Die Arbeiten liefern darüber hinaus wieder überraschende Einblicke in die Entstehungsmechanismen der Erkrankung, da Gene identifiziert wurden, die bislang nicht als relevant für den Herzinfarkt angenommen wurden. Dieses Wissen wird zukünftig in neue medikamentöse Therapien und zuvor in einer verbesserten Risikobewertung für bislang noch nicht erkrankte Personen münden. Aus deutscher Sicht ist besonders erfreulich, dass praktisch alle relevanten Gene, die bislang für das Herzinfarktrisiko identifiziert wurden, einem Projekt entstammen, welches in Lübeck koordiniert wird (www.cardiogenics.eu; 1-4).

Die neuen Befunde lassen eine Vielzahl von wissenschaftlichen, aber auch medizinisch-klinischen Schlussfolgerungen zu. Erstens, so Prof. Dr. Jeanette Erdmann, bieten die jetzt identifizierten Marker neue Ansätze, risikobehaftete Personen zu identifizieren. Das Ziel ist, die Möglichkeiten der präventiven Behandlung auf solche Menschen zu konzentrieren, die das höchste Risiko für einen Herzinfarkt in sich tragen. Zweitens, so betont Priv.-Doz. Dr. Inke König, hätten diese Erfolge nicht erreicht werden können ohne die Entwicklung neuer statistischer und informatischer Methoden. Erst mit solchen Verfahren konnten Zusammenhänge in diesen enormen Datenmengen gefunden werden. Drittens, so kommentiert Prof. Schunkert die Arbeiten, „sehen wir immer klarer, wie wenig wir die Entstehungsmechanismen des Herzinfarktes verstehen“. Traditionelle Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus und erhöhtes Cholesterin sind zwar für die Ausbildung der Atherosklerose wichtig, aber es muss noch viele unentdeckte Mechanismen geben. Kaum eines der neu identifizierten Herzinfarktgene passt in die etablierten Klischees zur Entstehung des Herzinfarktes. Die Frage, warum so viele Menschen in unserer Bevölkerung vom Herzinfarkt getroffen werden, muss also neu gestellt werden. „Es ist wahrscheinlich“, so Schunkert, „dass sich dabei völlig neue Wege auftun, an deren Anfang die neu entdeckten Herzinfarktgene stehen.“ Neue Mechanismen bedeuten aber auch neue Ansätze für die Prophylaxe und Behandlung des Herzinfarktes. Die Details herauszuarbeiten steht den Forschern nun bevor.

Referenzen:
1) Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon RJ, Meitinger T, Braund P, Wichmann HE, Barrett JH, König IR, Stevens SE, Szymczak S, Tregouet DA, Iles MM, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H; WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analy-sis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007 Aug 2;357(5):443-53.
2) Erdmann J, Großhennig A, Braund PS, König IR, Hengstenberg C, Hall AS, Linsel-Nitschke P, Kathiresan S, Wright B, Trégouët DA, Cambien F, Bruse P, Aherrahrou Z, Wagner AK, Stark K, Schwartz SM, Salomaa V, Elosua R, Melander O, Voight BF, O'Donnell CJ, Peltonen L, Siscovick DS, Altshuler D, Merlini PA, Peyvandi F, Bernardinelli L, Ardissino D, Schillert A, Blankenberg S, Zeller T, Wild P, Schwarz DF, Tiret L, Perret C, Schreiber S, El Mokhtari NE, Schäfer A, März W, Renner W, Bugert P, Klüter H, Schrezenmeir J, Rubin D, Ball SG, Balmforth AJ, Wichmann HE, Meitinger T, Fischer M, Meisinger C, Baumert J, Peters A, Ouwehand WH, Italian Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Working Group, Myocardial Infarction Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium, Cardiogenics Consortium, Deloukas P, Thompson JR, Ziegler A, Samani NJ & Schunkert H. New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nature Genetics (in press).
3) Trégouët DA, König IR, Erdmann J, Munteanu A, Braund PS, Hall AS, Großhennig A, Linsel-Nitschke P, Perret C, DeSuremain M, Meitinger T, Wright BJ, Preuss M, Balmforth AJ, Ball SG, Meisinger C, Germain C, Evans A, Arveiler D, Luc G, Ruidavets JB, Morrison C, van der Harst P, Schreiber S, Neureuther K, Schäfer A, Bugert P, El Mokhtari NE, Schrezenmeir J, Stark K, Rubin D, Wichmann HE, Hengstenberg C, Ouwehand WH, Wellcome Trust Case Control Consortium, Cardiogenics Consortium, Ziegler A, Tiret L, Thompson JR, Cambien F, Schunkert H & Samani NJ. Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease. Nature Genetics (in press).

4) MIGen Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nature Genetics (in press).

Für weitere Fragen stehen zur Verfügung:

Prof. Dr. rer. nat. Jeanette Erdmann
(Leiterin des Molekulargenetischen Labors der MK II)
Universität zu Lübeck
Medizinische Klinik II
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Telefon: 0451 500 4857
Mobil: 0174 4744602
e-mail: j.erdmann@cardiogenics.eu
Priv.-Doz. Dr. rer. biol. hum. Inke R. König
(stellv. Direktorin des Instituts für Medizinische Biometrie und Statistik)
Universität zu Lübeck
Institut für Medizinische Biometrie und Statistik
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Telefon: 0451 500 6869
e-mail: inke.koenig@imbs.uni-luebeck.de
Prof. Dr. med. Heribert Schunkert
(Direktor der MK II)
Universität zu Lübeck
Medizinische Klinik II
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Telefon: 0451 500 2501
e-mail: heribert.schunkert@uk-sh.de