Arzneistoffentwicklung – Suche im Kaleidoskop der Wirkstoffe

Für die Wirkung potenzieller Medikamente ist es wichtig, dass der Wirkstoff effizient an seinen Zielort im Organismus bindet. In Bindungsstudien wird daher die Affinität potenzieller Wirkstoffe zum Zielmolekül – dem sogenannten Target – untersucht. Für dieses Screening kommen unterschiedliche Methoden zum Einsatz. Von dem LMU-Pharmazeuten Professor Klaus Wanner entwickelte sogenannte MS-Bindungsstudien haben dabei gegenüber klassischen Techniken den großen Vorteil, ohne radioaktive Isotope auszukommen.

Bisher kamen MS-Bindungsstudien allerdings nur für die Untersuchung einzelner Substanzen zum Einsatz. Nun konnte Wanner mit seinem Team zeigen, dass die Methode auch geeignet ist, wenn viele Substanzen gleichzeitig untersucht werden: Die Wissenschaftler nutzten sogenannte dynamische Substanzbibliotheken, bei denen sich die zu untersuchenden Stoffe aus „Molekülbruchstücken“ wie in einem Kaleidoskop immer wieder neu kombinieren, sodass ein permanenter Zerfalls- und Neubildungsprozess stattfindet.
Geringste Konzentrationen im Visier

Für das Wirkstoffscreening mittels derartiger Bibliotheken verfolgt man in der Regel, wie sich deren Zusammensetzung bei Anwesenheit des Targets verändert. „Solche Analysen sind oft recht aufwändig, vor allem wenn das Target nur geringe Konzentrationen erreicht, wie dies etwa bei membranständigen Systemen meist der Fall ist“, sagt Wanner. Um verlässliche Ergebnisse zu erhalten, sorgten die Wissenschaftler mit Hilfe spezieller Methoden dafür, dass die Substanzbibliotheken in einem pseudostatischen Zustand mit nahezu identischen Konzentrationen für alle Testverbindungen vorliegen.

Auf diese Weise konnte Wanner selbst Bindungsvorgänge an sehr niedrig konzentrierte Targets erfassen – die neue Screening-Methode ermöglicht somit eine effizientere und schnellere Entwicklung von Modellstrukturen für die Arzneistoffentwicklung. Dabei lässt sich das Verfahren prinzipiell auf jedes Target anwenden – für eine beispielhaft untersuchte Zielstruktur konnten bereits zwei neue Leitstrukturen für die Wirkstoffentwicklung identifiziert werden. (ChemMedChem, 3. September 2012)göd

Publikation:
Library Screening by Means of Mass Spectrometry (MS) Binding Assays—Exemplarily Demonstrated for a Pseudostatic Library Addressing γ-Aminobutyric Acid (GABA) Transporter 1 (GAT1)
M. Sindelar, K.T. Wanner
ChemMedChem, 3. September 2012
Article first published online: 11 JUN 2012
DOI: 10.1002/cmdc.201200201

Kontakt:
Prof. Dr. Klaus T. Wanner
Department Pharmazie – Zentrum für Pharmaforschung
Tel.: 089/2180-77249
Fax: 089/2180-77247
E-mail: klaus.wanner@cup.uni-muenchen.de
Web: http://www.cup.uni-muenchen.de/dept/ph/pharmachemie/wanner.php