Weiterentwicklung der Hperthermie für die Krebstherapie

Erhöhte Körpertemperaturen versetzen Zellen in Stress – was Wissenschaftler am Klinikum der Universität München als Pioniere der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) für die Krebstherapie nutzbar machten. Vom 4. bis 7. Juni 2003 findet in Großhadern eine Konferenz zu den klinischen und wissenschaftlichen Fortschritten dieser Behandlungsmethode statt, zu dem etwa 100 internationale Experten erwartet werden. Die Organisation liegt bei der „Klinische Kooperationsgruppe Hyperthermie“ der Medizinischen Klinik III (Direktor Professor Dr. Wolfgang Hiddemann) und der GSF (Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit) unter der Leitung von Professor Dr. Rolf Issels – 21. Jahrestreffen der European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO 2003)

Werden Tumorzellen mit Hilfe elektromagnetischer Wellen auf 40-44°C erwärmt, führt dies ab 42°C zum Absterben der Zellen. Temperaturen im Tumor über 40°C machen Tumorzellen angreifbarer für natürliche Abwehrprozesse und Strahlen- oder Chemotherapie. Eine Arbeitsgruppe von Professor Dr. Rolf Issels untersucht seit 1986 den Nutzen der regionalen Tiefenhyperthermie für die Krebstherapie, die inzwischen als Behandlungsmethode anerkannt ist und im Rahmen eines Modellvorhabens von den Krankenkassen seit 1993 bezahlt wird.

Als Modelltumoren dienten von Anfang an Weichteil- und Knochentumore, die vom Binde- und Stützgewebe ausgehen und als Sarkome bezeichnet werden. Jedoch werden so hohe Temperaturen nie im gesamten Tumor erreicht – aufgrund des Abtransports von Wärme aus gut durchbluteten Stellen kann der Tumor nicht gleichmäßig erhitzt werden. Diese gut durchbluteten Bereiche werden aber dafür von Zytostatika besonders gut erreicht. 1999 wurde die KKG gegründet, deren wissenschaftliche Zielsetzung sowohl die klinische Forschung zur Tiefenhyperthermie als auch biologische Forschungsthemen auf dem Gebiet der Immunologie und der Zellbiologie beinhaltet.

Im klinischen Bereich interessiert Issels und seine Mitarbeiter besonders, wann ein bestimmtes Weichteilsarkom (STS) durch die Kombination von Hyperthermie mit anderen Therapiemethoden besser behandelbar ist. An Hochrisiko-Weichteilsarkom-Patienten wird seit 1997 eine Phase III Studie durchgeführt, die zeigen soll, ob bei tief lokalisierten, großen Tumoren die Kombination von Hyperthermie und Chemotherapie die Heilungschancen im Vergleich zu Chemotherapie alleine verbessert. Eine jüngst veröffentlichte vorangegangene Phase II Studie brachte hierzu ermutigende Ergebnisse „Es zeigte sich, dass Hochrisiko-Patienten, die auf die kombinierte Hyperthermiebehandlung ansprechen, eine signifikant höhere (60%) Chance haben, nach einem Zeitraum von fünf Jahren tumorfrei zu leben“, so Issels.

Neuerdings überträgt die Arbeitsgruppe von Issels das bei den Sarkomen erworbene Wissen auch auf verschiedene Dickdarmkrebsarten. Hierbei wird untersucht, ob die Kombination von Chemotherapie und Hyperthermie den Therapieerfolg verbessert. Für diese im Bauch oder im Becken sitzenden Tumoren besitzt die KKG ein neuartiges Hybridsystem, das aus dem Hyperthermiegerät und einem Kernspintomographen besteht. Liegt der Patient im Gerät, kann im Unterschied zum alten System der gesamte Bereich vom Becken bis unterhalb der Lunge auf einmal erwärmt werden. Mit dem Kernspin wird dabei gleichzeitig verhindert, dass in sogenannten Hot Spots gesundes Gewebe durch zu hohe Temperaturen geschädigt wird.

In Deutschland sind die KKG im Klinikum Großhadern und die Charité in Berlin die einzigen Zentren, die als Modellvorhaben diese Teilkörperhyperthermie durchführen und für die diese Methode seit 1997 von den Krankenkassen bezahlt wird. Im März diesen Jahres wurde das Netzwerk EUROTHERM (Koordination: Professor Issels) gegründet, in dem 175 Wissenschaftler und 11 Industriepartner aus 13 Ländern die neuesten Forschungen zusammenführen und gleiche Behandlungsstandards in Europa garantieren.

Im Rahmen des Symposium stehen Ihnen am Donnerstag, dem 5. Juni 2003 von 12:30 bis 13:30 Uhr Professor Dr. Wolfgang Hiddemann und Professor Dr. Rolf Issels und für Hintergrundgespräche im Hörsaaltrakt Großhadern, Seminarraum 666 zur Verfügung. Bitte kurze Anmeldung über Sekretariat Prof. Issels 7095-4768

KONGRESSPROGRAMM – SCHWERPUNKTTHEMEN

1. Thermolabile Liposomen

Übersichtsvortrag von Prof. Dewhirst, Duke University, Durham, USA. Liposomen können sich aufgrund gefäßspezifischer Besonderheiten in soliden Tumoren anreichern. Dieser Effekt kann durch eine lokale Überwärmung mit Hilfe der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) verstärkt werden. Durch den Einsatz von thermosensitiven Liposomen, die ihren Inhalt durch Erwärmung schlagartig freisetzen, kann die lokale Wirkstoffanreicherung zusätzlich erhöht werden. Durch Hyperthermie kann die Tumoranreicherung von Liposomen gefördert sowie die Freisetzung des eingeschlossenen Wirkstoffes induziert werden. Über die Komposition der Phospholipide innerhalb der Liposomenmembran kann das Öffnungsverhalten der Liposomen beeinflusst werden. In präklinischen Tumor-Modellen zeigen thermosensitive Liposomen in Kombination mit Hyperthermie eine hohe Effektivität.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit von thermosensitiven Liposomen ergibt sich für die nicht-invasive Temperaturmessung. Hierbei kann das in Liposomen eingeschlossen werden. Bei hitzeinduzierter Freisetzung aus Liposomen verändert es durch Wasserumgebung sein Signal-verhalten in der T1-Sequenz, welches in einer T1-Zeitmessung dargestellt werden kann. Mit dem MRT-Kontrastmittel Gadolineum gefüllte thermolabile Liposomen könnten für die nicht-invasive Temperaturmessung in Hyperthermie-Kernspintomographie-Hybridsystemen eingesetzt werden.

In der eigenen Arbeitsgruppe Liposomen der KKG Hyperthermie (Dr. Lindner) wird derzeit an der Entwicklung einer neuen Generation von thermosensitiven und zugleich langzeit-zirkulierenden Liposomen gearbeitet.

Fazit: Thermosensitive Liposomen für den Einsatz in der Regionalen Hyperthermie stellen ein neuartiges Wirkprinzip für die Behandlung von soliden Tumoren dar. Mit Hilfe dieser Technologie kann eine verbesserte Wirkstoffaufnahme in Tumorgewebe mit konsekutiver Reduktion systemischer Nebenwirkungen erreicht werden. Bisher liegen vielversprechende präklinische Daten vor. Die klinische Prüfung hat mit nicht-thermosensitiven Doxorubicin-Liposomen bereits begonnen (Klinische Studien bei Mamma-Ca und Sarkomen, auch in Grosshadern). Die erste klinische Prüfung von thermosensitiven Doxorubicin-Liposomen beginnt dieses Jahr für die Behandlung von Prostata-Karzinomen in den USA.

2. Ganzkörperhyperthermie

Federführend in der Ganzkörperhyperthermie in Deutschland ist Frau Prof. Hegewisch-Becker aus Hamburg. Bei der Ganzkörperhyperthermie wird eine Erwärmung des Patienten auf 41,8°C vorgenommen. Zusätzlich wird eine systemische Chemotherapie verabreicht. Diese Form der Behandlung wird v.a. bei malignem Pleuramesotheliom, Cervix- und Ovarial-Karzinomen eingesetzt. Intensive immunologische Untersuchungen werden parallel durchgeführt. Phase III Studien zu diesem Thema werden initiiert.

3. Gynäkologische Tumoren

Prof. van der Zee, Rotterdam berichtet über das Follow-up einer multizentrischen Phase III Studie zur Behandlung des Zervix-Karzinoms mit einer Thermoradiotherapy, wo sich durch die zusätzliche Wärmebehandlung zur Strahlentherapie das Ansprechen signifikant verbesserte. Es wird nun eine neue Phase III Studie initiiert, in der der Stellenwert der Hyperthermie zusätzlich zu einer Radiochemotherapie geprüft werden soll.

4. Gastrointestinale Tumoren

Eine neue Behandlungsoption bietet die Teilkörperhyperthermie an, bei der Tumoren im gesamten Abdomen erwärmt werden können. Durch ein Modellvorhaben mit den Krankenkassen ist diese Behandlungsoption am Klinikum Grosshadern ermöglicht worden (s.o.) und wird bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen eingesetzt.

5. Immuntherapien

Internationale Gäste wie Dr. Basu (USA) und Dr. Parmiani (Italien) geben eine Übersicht über die immunologischen Funktionen der Hitzeschockproteine (HSP): die einzigartige Eigenschaft von Hitzeschockproteinen das Immunsystem zu aktivieren und eine effektive anti-tumorale Immunantwort zu stimulieren, bildet die Grundlage für den Einsatz HSP-basierter Vakzine. Prof. Parmiani, Milan, Italien zeigt die ersten Hitzeschockproteine-basierten klinischen Studien zur therapeutischen Vakzinierung bei fortgeschrittenen Tumoren.

Dr. Milani (Arbeitsgruppe Issels) gibt eine Übersicht über die durch Erwärmung induzierte Bildung von Hitzeschockproteinen in Tumorgewebe, die hitzeinduzierten Änderungen in der Tumorphysiologie und deren Rolle in der Immunantwort. Es sollen zusammen mit Prof. Jauch, Direktor der Chirurgischen Klinik, Hitzeschockproteine-basierte Impfstrategien für Tumorerkrankungen unter Hyperthermiebedingungen erprobt werden.

6. Thermoablation

Unter der Leitung von PD. Dr. Helmberger, Institut für Klinische Radiologie der LMU (Leiter: Prof. Reiser), werden minimal-invasive Verfahren zur thermischen Zerstörung von Lebertumoren vorgestellt. Mit Hilfe der sog. Radiofrequenzablation, bei der Temperaturen von bis zu 100°C erreicht werden, können Lebermetastasen bis zu einer Größe von ca. 5 cm in örtlicher Betäubung einfach verkocht werden. Diese Form der Behandlung eignet sich v.a. für die Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms und Metastasen bei kolorektalen Tumoren. Andere Indikationsmöglichkeiten betreffen unter bestimmten Voraussetzungen Nierentumoren, schmerzhafte Weichteiltumoren, Knochenmetastasen und Lungentumoren.

7. Neue Entwicklung

Im Dezember 2001 beschloss das Klinikum der Universität München die Gründung eines medizinisch-technischen Behandlungszentrums (MTBZ) am Standort Großhadern. Das Zentrum wird von Prof. Dr. Issels geleitet unter Zusammenschluss der Medizinischen Klinik III (Prof. Hiddemann) und der Urologischen Klinik (Prof. Hofstetter).
Im neugegründeten Zentrum wird die Einheit für Nierensteinzertrümmerung der Urologischen Klinik und die KKG-Hyperthermie aus der MED III zusammengeführt Die Bauarbeiten werden Ende Dezember dieses Jahres beendet werden. Im neugegründeten Zentrum sollen kolorektale und urologische Tumoren mit neuesten medizinischen Methoden behandelt werden.

Im Rahmen eines von der Helmholz-Gemeinschaft finanzierten Forschungsprojektes ist in Zusammenarbeit mit der Firma BSD medical corporation (Salt lake City, USA) der Prototyp eines neuartigen Hyperthermieapplikators zur Behandlung von Brustkrebs entwickelt worden. Mit diesem Brust-Applikator wird es erstmalig möglich sein, eine Hyperthermiebehandlung in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie unter Kontrolle eines Kernspintomgraphen (MRT) durchzuführen. Durch die MRT-Kontrolle wird die Effektivität der Behandlung bei gleichzeitige Vermeidung von Nebenwirkungen (wie Verbrennungen), gesteigert.