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Neuartiger Ansatz zur Behandlung von Alzheimer und anderen Krankheiten durch Abzielen auf Zellmembran-RAFTS

25.04.2008
Kooperierende Wissenschaftler und Mitarbeiter von JADO Technologies veröffentlichen Studie in Science

Die JADO Technologies GmbH, das führende Unternehmen in der Entwicklung von RAFT-Therapeutika, hat heute die Veröffentlichung einer Studie in Science bekannt gegeben, die eine potentielle neuartige Strategie für die therapeutische Intervention bei Alzheimer und anderen Erkrankungen darstellt, indem sie eigenständige funktionale Domänen in der Zellmembran (RAFTS) beeinflusst. Die von Wissenschaftlern von JADO zusammen mit mehreren Kollegen aus dem akademischen Bereich durchgeführte Studie wird in der Ausgabe der Zeitschrift vom 25. April 2008 erscheinen.

Unter dem Titel "Efficient inhibition of the Alzheimer's disease Beta-secretase by membrane targeting" beschreibt der Artikel, wie Beta-Sekretase, das entscheidende Enzym bei der Produktion des mit Alzheimer in Verbindung stehenden Beta-Amyloid-Peptids, durch die Verwendung von in den Zellmembran-RAFTS verankerten Substanzen effektiv gehemmt werden kann. Anders als bestehende Ansätze zur Hemmung von Beta-Sekretase, die den intrazellulären Aufenthaltsort des Zielproteins oder die unterschiedliche Gestalt, die das Protein in diesem Zusammenhang annehmen kann, nicht berücksichtigen, werden diese Hemmstoffe durch die RAFT-Verankerung direkt an den Ort gebracht, an dem die Beta-Sekretase ihre neurotoxische Aktivität ausübt.

"Unsere Daten bilden den Proof-of-Principle für einen neuen Ansatz, bei dem niedermolekulare Hemmstoffe zu den RAFT-Zielen in den Zellmembranen geleitet werden, die die Krankheit verursachen. In diesem Fall verfügt der Ansatz durch die Ausrichtung der Hemmung auf die funktionale Zellmembran-Domäne, in der das Enzym aktiv ist, über Potential zur Nutzung bei der Entwicklung von wirkungsvolleren Beta-Sekretase-Hemmern zur Behandlung von Alzheimer", erklärte Professor Kai Simons vom Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik und Mitgründer von JADO. "Wir glauben, dass diese neuartige Strategie auch bei der Entwicklung von Therapeutika gegen andere RAFT-Ziele bei einer Vielzahl von anderen Krankheiten eingesetzt werden kann."

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»Alzheimer »Beta-Sekretase »RAFT

Beta-Sekretase wird aus der Zellmembran in intrazelluläre Kompartments (Endosome) internalisiert, wo es sein Substrat, das Amyloid-Precursor-Protein (APP), spaltet. Die meisten löslichen Hemmer von Beta-Sekretase erhalten keinen Zugang zu diesem internen Aufenthaltsort. Die Forscher untersuchten deshalb zunächst, ob die Verankerung eines solchen Beta-Sekretase-Hemmstoffs an der Membran diesem eine höhere Wirkung verleiht, indem er zum richtigen Kompartment gebracht wird. Ein Beta-Sekretase Peptidinhibitor, der die lösliche Beta-Sekretase hemmte, ohne allerdings das Enzym im zellulären Assay zu blockieren, wurde mit einem Sterol-Ankermolekül verbunden. Mit diesem RAFT-verankerten Wirkstoff konnte eine starke Hemmung der Beta-Sekretase-Aktivität nachgewiesen werden, wobei Konzentrationen von nur 100 nM ausreichend waren, um das Auftreten des Amyloid-Peptids vollständig zu blockieren. Im Tiermodell von Alzheimer hat der gleiche Sterol-verankerte Hemmstoff die Bildung von Beta-Amyloid im Gehirn über 4 Stunden um 50% reduziert, wogegen der freie Inhibitor wirkungslos war.

Die Forscher erklärten, dass der Vorteil der Verwendung eines Sterol-Ankers darin bestand, auf die Konzentration des Inhibitors in den sterolreichen RAFT-Domänen, in denen die Beta-Sekretase APP spaltet, abzuzielen und diese zu erhöhen. Überdies wurde auch nachgewiesen, dass der RAFT-Anker nicht durch einen anderen Lipidtyp ersetzt werden kann und dass Kenntnisse der RAFT-Chemie von entscheidender Bedeutung sind.

"Dieser bahnbrechende Artikel bildet den Höhepunkt vieler Jahre wegbereitender Forschung durch dieses Team auf dem aufstrebenden Gebiet der RAFT Interventionstherapeutika. Bei JADO haben wir diesen Ansatz nun auf die nächste Stufe gebracht und entwickeln eine Reihe von Präparaten, die zur Behandlung von Allergieerkrankungen und Infektionskrankheiten auf RAFTS abzielen. Die Alzheimer-Erkrankung war bereits früher ein Forschungsgebiet der Gründer unseres Unternehmens. Die vorliegenden Daten unterstützen unsere Überzeugung, dass der RAFT Ansatz auch über Potential für eine groBetae Anzahl von Indikationen verfügt", so Charl van Zyl, CEO von JADO.

Der Artikel wurde verfasst von: Lawrence Rajendran(1), Anja Schneider(4), Georg Schlechtingen(2,6), Sebastian Weidlich(2), Jonas Ries(3), Tobias Braxmeier(2,6), Petra Schwille(3), Jörg B. Schulz(5), Cornelia Schroeder(6), Mikael Simons(4), Gary Jennings(6), Hans-Joachim Knölker(2,6), Kai Simons(1,7)

(1)Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Deutschland;

(2)Fachrichtung Chemie, Technische Universität Dresden, Bergstr.
66, 01069 Dresden, Deutschland;
(3)Biotec, Biotechnologisches Zentrum, Tatzberg 47/49, Dresden,
01307 Deutschland;
(4)Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, 37075, Göttingen, Deutschland;

(5)Zentrum für Neurologische Medizin, Waldweg 33, 37073 Göttingen

(6)JADO Technologies GmbH, Tatzberg 47-51, 01307 Dresden, Deutschland.

(7)Korrespondenz sollte an K.S. (simons@mpi-cbg.de) adressiert werden.

Über RAFTS

RAFTS sind eigenständige funktionale Domänen in der Lipidmembran von Zellen, die eine zentrale Rolle in komplexen physiologischen Prozessen wie der Immunreaktion oder in vielen pathologischen Situationen spielen. Durch das Hemmen dieser Prozesse verfolgt JADO die Entwicklung neuartiger Therapeutika mit einem neuen Wirkmechanismus.

Über JADO Technologies

JADO ist führend auf dem aufstrebenden Gebiet der RAFT Therapeutika. Das Konzept der RAFT Therapeutika leitet zugleich einen Paradigmenwechsel in der Medikamentenentwicklung ein und birgt groBetaes Potential für das Herangehen an viele bisher nicht erfüllte medizinische Anforderungen, insbesondere bei allergischen und infektiösen Krankheiten, Alzheimer und Krebs.

Geschützt durch eine starke Patentposition bietet die RAFT Intervention Technology(R) der Firma eine einmalige Plattform für neuartige Medikamentenentwicklung. JADO hat diese Technologie zur Erzeugung verschiedener niedermolekularer Arzneimittelkandidaten, mit dem Schwerpunkt auf klinische Studien für Allergieindikationen, wirksam eingesetzt. Die Firma wird von einem globalen Netzwerk klinischer und akademischer Experten unterstützt, darunter den Gründern von JADO, Prof. Kai Simons, Prof. Marino Zerial, Dr.

Teymuras Kurzchalia (Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden) und Prof. Hans-Joachim Knölker (Technische Universität Dresden). Der Hauptgeschäftssitz von JADO befindet sich in Dresden, Deutschland und das Unternehmen hat eine Tochtergesellschaft in Bethlehem, Pennsylvania (USA).

Kontaktpersonen:
JADO Technologies
Charl van Zyl, CEO
+49(0)351-796-3800
Halsin Partners
Mike Sinclair, Direktor
+44(0)20-7084-5955

Charl van Zyl | presseportal
Weitere Informationen:
http://www.jado-tech.com

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