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Umfangreiche genetische Studie klärt Transformation von Vorleukämie zur vollständigen Leukämie auf

12.07.2019

Bevor eine Leukämie (Blutkrebs) entsteht, gibt es häufig Vorstufen, sogenannte Vorleukämien. Wie genau allerdings aus einer Vorleukämie eine tatsächliche Leukämie entsteht, blieb lange Zeit unvollständig verstanden. Am Modell der Leukämie im Kindesalter bei Kindern mit Down-Syndrom (Trisomie 21) hat nun eine internationale Gruppe von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern die Mechanismen der Transformationen von Vorstufen zur vollständigen ausgeprägten Leukämie in einer großen Funktionsstudie nachgewiesen. Ihre Ergebnisse haben sie gerade im renommierten Fachjournal „Cancer Cell“ publiziert (doi: 10.1016/j.ccell.2019.06.007; https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.007).

Prof. Dr. Jan-Henning Klusmann, Leiter der Studie und Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Pädiatrie I am Universitätsklinikum Halle (Saale), ist ein renommierter Wissenschaftler auf dem Gebiet der Leukämie im Kindesalter, insbesondere bei Kindern mit Down-Syndrom.


Blutausstrich einer Vorleukämie bei einem Kind mit Down-Syndrom

Jan-Henning Klusmann

„Insgesamt ist dies unseres Wissens nach die umfangreichste und vollständigste genetische Charakterisierung einer Krebsart. Es gibt keine Studie, die die Mutationen in einer so großen Kohorte von 218 Patienten bestimmt und anschließend die gefundenen Mutationen auf ihr krebsförderndes Potenzial hin untersucht hat. Unsere Ergebnisse zeigen aber, dass dies extrem wichtig ist“, sagt Klusmann.

Es habe bereits große Studien gegeben, die das Krebsgenom in Patientenkohorten sequenziert haben. Doch neben der reinen Beschreibung der Mutationen sei es wichtig, die genetischen Varianten und ihren Einfluss während der Krebsentstehung zu verstehen.

Die Leukämie im Kindesalter sei dafür ein hervorragendes Modell, weil hier zeitlich unterschiedliche Vorstufen vorliegen, wodurch die separate Untersuchung von Vorleukämie und Leukämie möglich gewesen sei, so Klusmann weiter.

Langjährige vorangegangene Forschung hat laut der Forschergruppe gezeigt, dass rund ein Drittel der Kinder mit Down-Syndrom (DS) Vorstufen einer Leukämie aufweist, die üblicherweise mit einer erworbenen Mutation des sogenannten GATA1-Gens assoziiert ist.

Ein Fünftel dieser Kinder entwickelt eine Myeloische Leukämie und zwar typischerweise dann, wenn zusätzliche Mutationen hinzukommen. In der Sequenzierungsstudie wurden nun Patientenproben von Leukämiegruppen aus Großbritannien, Deutschland, Japan und den USA untersucht.

Der genetische Datensatz wurde anschließend als Plattform für zielgerichtete, umfassende Funktionsstudien verwendet, um die Bedeutung der identifizierten Varianten zu verstehen. „Wir haben die Mutationen gezielt in Blutzellen eingebracht. Hierfür haben wir unter anderem das CRISPR/Cas9-System, die Genschere, genutzt“, so Klusmann. „Solche Untersuchungen waren vor fünf oder sechs Jahren, das heißt vor der Entdeckung der Genschere, gar nicht möglich.“

Die Ergebnisse zeigten, dass zahlreiche der gefundenen Mutationen – vor allem in der Vorleukämie – überhaupt keinen Effekt auf Stammzellen hatten. Auf der anderen Seite wurden neue Mutationen gefunden, die zum Beispiel einen Zytokinrezeptor betreffen. „Zytokinrezeptoren steuern das Wachstum von Zellen“, erklärt Klusmann.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um den Kinderonkologen wiesen in ihren Experimenten an Blutstammzellen nach, dass die Mutation in dem Zytokinrezeptor das unkontrollierte Wachstum von unreifen Zellen bedingt.

Mit Hilfe des CRISPR-Cas9 Systems beleuchteten die Wissenschaftler zusätzlich das Zusammenspiel von Mutationen in Zytokinrezeptoren oder ihren nachgeschalteten Signalwegen mit Mutationen in Faktoren, die das Genom organisieren. Dadurch konnten die Wissenschaftler neue Therapiemöglichkeiten aufzeigen.

„Die veränderten Zytokinrezeptoren und ihre Signalwege sowie die epigenetischen Faktoren eignen sich als therapeutische Ansatzpunkte. Es stehen Medikamente zur Verfügung oder werden gerade entwickelt, die diese Enzyme gezielt hemmen“, so Klusmann. „Wir hoffen so, die Therapie für die betroffenen Kinder in der Zukunft verbessern zu können.“

Originalpublikation:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.007

Weitere Informationen:

http://www.medizin.uni-halle.de

Jens Müller M.A. | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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