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Vom Rohrkrepierer zum potenten Wirkstoff?

19.04.2013
Ein längst vergessener Wirkstoffkandidat erlebt eine Renaissance: Das kleine Molekül CMA wurde bereits in den 1970er Jahren als potentes Mittel gegen Vireninfektionen betrachtet, schaffte es aber nicht in die klinische Anwendung.

Wissenschaftler unter Federführung von Immunologen des Bonner Universitätsklinikums haben nun entschlüsselt, wie das Molekül tatsächlich das Immunsystem zur Bekämpfung von Viren ankurbeln könnte. Die Ergebnisse werden jetzt im Journal „EMBO“ der European Molecular Biology Organization vorgestellt.

Ein langgehegter Traum in der Medizin sind Wirkstoffe, die das Immunsystem derart stimulieren, dass es gefährliche Viren besser bekämpfen kann. Zu den gängigen Virus-Erkrankungen zählen etwa Grippe, Hepatitis oder AIDS. „Obwohl etliche Produkte eine Aktivierung des Immunsystems versprechen, gibt es in Wirklichkeit solch ein Mittel bislang noch nicht“, sagt Prof. Dr. Veit Hornung vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Bonn. Bisher sind lediglich Substanzen auf dem Markt, die die Vermehrung der Viren selbst hemmen. Ein Wirkstoff, der das Immunsystem gegen die verschiedensten Viren scharf macht, steht noch aus.

Der Botenstoff CMA wirkte nur bei Mäusen und nicht beim Menschen

Ende der 1970er Jahre standen Wissenschaftler jedoch kurz vor dem Durchbruch: 10-Carboxymethyl-9-acridanone (CMA) schien ein geeigneter Kandidat zu sein. Im Mausmodell sorgte CMA für eine unerwartet potente Aktivierung des Immunsystems und zu einer hohen Ausschüttung von Interferon, das eine äußerst starke antivirale Wirkung entfaltet. Doch in menschlichen Zellen bestätigte sich das Ergebnis leider nicht. Warum CMA in Mäusen das Immunsystem zur Höchstform anspornte, während es im Menschen keine Wirkung zeigte, blieb lange ungeklärt. Bis Prof. Hornung bei wissenschaftlichen Recherchen zufällig auf die alten Arbeiten zu CMA stieß und noch einmal versuchte, die Wirkweise dieses Moleküls anzugehen.

Der gleiche Rezeptor - unterschiedliche Wirkweise

Der Immunologe vermutete, dass die mangelnde Übertragbarkeit der Ergebnisse mit spezifischen Zielstrukturen zusammenhängt, an die das CMA andockt. Tatsächlich konnte das Team um Prof. Hornung einen Rezeptor für CMA in Mauszellen identifizieren, das menschliche Pendant dieses Rezeptors sprach jedoch nicht auf CMA an. Dabei handelt es sich um Proteine, an die Moleküle andocken können. Bindet CMA an den Rezeptor, wird eine Signalkette in Gang gesetzt, die zur Ausschüttung von Interferonen führt, die wiederum das Immunsystem ankurbeln. Damit dies funktioniert, müssen CMA und Rezeptor jedoch wie Schlüssel und Schloss zusammenpassen. Zusammen mit dem Labor von Prof. Dr. Karl-Peter Hopfner vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München untersuchte das Team vom Bonner Universitätsklinikum nun an Zellkulturen und aufgereinigten Proteinen die Rezeptor-Varianten von Maus und Mensch.

Tiermodelle sind nicht so einfach auf den Menschen übertragbar

„Einige winzige Unterschiede im Rezeptor machen den Wirkstoff im Menschen komplett unwirksam“, berichtet Erstautor Taner Cavlar, Doktorand im Team von Prof. Hornung. Damit wird verhindert, dass das CMA im Menschen an den entscheidenden Rezeptor für die Ausschüttung des Interferons andocken kann, während dies bei der Maus ohne weiteres gelingt. „Das ist ein Beispiel dafür, dass sich Ergebnisse aus Tiermodellen nicht so einfach auf den Menschen übertragen lassen“, sagt Prof. Hornung. „Vergleichende Untersuchungen an humanen Zellen sollten deshalb bereits in einem frühen Stadium der Wirkstoffentwicklung erfolgen.“

Erkenntnisse beflügeln die Suche nach einem Virenmedikament

Da den Wissenschaftlern gelang, die genaue Struktur der Rezeptoren zu entschlüsseln, haben sie nun eine Grundlage für die Frage, unter welchen Voraussetzungen CMA auch das Immunsystem des Menschen für die Virenbekämpfung scharf machen könnte. Das ist nun der nächste Schritt, den die Forscher mit ihren Kollegen angehen wollen. Bis aber möglicherweise ein wirksames Medikament zur Virenbekämpfung vorliegt, werden voraussichtlich noch Jahre vergehen. „Wenn uns aber die Entwicklung einer solch potenten Substanz gelingt, würden nur winzige Mengen ausreichen, um verschiedenste Vireninfektionen schon frühzeitig zu bekämpfen“, sagt Prof. Hornung.

Publikation: Species-specific detection of the antiviral small-molecule compound CMA by STING, The EMBO Journal, DOI: 10.1038/emboj.2013.86

Kontakt:

Prof. Dr. Veit Hornung
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28751200
E-Mail: veit.hornung@uni-bonn.de

Johannes Seiler | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-bonn.de

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