Charité-Forscher dekodieren Frühaufsteher-Protein

Welche molekularen Vorgänge das typische Frühaufsteher-Verhalten auslösen, konnte das Forscherteam um Professor Achim Kramer vom Institut für Medizinische Immunologie der Charité jetzt aufklären.

Bei Patienten, die am erblichen Syndrom der vorverlagerten Schlafphase leiden, ist offensichtlich ein entscheidendes Protein instabil. Es wandert bei gesunden Menschen innerhalb eines 24-Stunden-Zyklus exakt einmal in den Zellkern und wird dann abgebaut. Weil einem der Bausteine des Proteins bei den Frühaufstehern eine Phosphatgruppe fehlt, bauen sie es schon nach 22 Stunden ab. Dadurch ist ihr Tag eigentlich zwei Stunden kürzer. Da aber äußere Faktoren wie Helligkeit dem Körper einen 24-Stunden-Rhythmus vorgeben, verlegt er die Schlafphase einfach nach vorne: Die Betroffenen werden früh müde und stehen früh auf.

Kramer stieß auf die fehlende Phosphatgruppe, als er mit seinen Kollegen alle Phosphorylierungsstellen auf dem Protein entschlüsselte. Dabei konnten sie 21 Stellen identifizieren, an die normalerweise Phosphatgruppen gebunden sind. Bei sämtlichen Frühaufstehern fehlte an einer bestimmten Stelle, der Aminosäure Serin 662, der Phosphatrest. Mithilfe dieser Erkenntnisse konnten Kramer und sein Team an der Charité auch zeigen, dass andere Fehlphosphorylierungen auf dem Protein unterschiedliche Auswirkungen auf dessen Stabilität und die Länge des Tagesrhythmus haben. Sie stellten ein mathematisches Modell auf, das erfolgreich erklärte, welche Fehlphosphorylierungen die typischen Verhaltensweisen von mutierten Hamstern und Fruchtfliegen auslösen.

Die Mutation am sogenannten PER2-Gen, die für das fehlgebildete Protein verantwortlich ist, entdeckte der US-amerikanische Forscher Louis Ptá?ek bereits 1999. Ihm war aufgefallen, dass das Syndrom der vorverlagerten Schlafphase bei vielen Betroffenen familiäre Erbtendenzen zeigte. Daraufhin konnte er nachweisen, dass es sich bei der Krankheit um einen autosomal dominanten Erbgang handelt. Der molekulare Hintergrund für die Verschiebung des Tagesrhythmus war bisher jedoch unbekannt. Immerhin hat Kramer den Patienten jetzt ein entscheidendes Argument geliefert, wenn sie das nächste Mal auf einen mies gelaunten Morgenmuffel treffen: „Auf meiner inneren Uhr ist es schon zehn.“