Lapatinib verlängert progressionsfreies Überleben signifikant

Phase III-Studienergebnisse bestätigen eindrucksvoll die hohe Wirksamkeit des oralen Tyrosinkinaseinhibitors Lapatinib bei rezidivierten Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2/neu-überexprimierendem Mammakarzinom. Bereits die erste Zwischenauswertung der Phase III-Studie ergab so deutliche Vorteile beim progressionsfreien Überleben zugunsten der mit Lapatinib behandelten Patientinnen, dass die Studie auf Anraten eines unabhängigen Beratergremiums vorzeitig beendet wurde. Die Ergebnisse wurden auf der diesjährigen Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) in Atlanta präsentiert.

Für die internationale randomisierte Phase III-Studie (EGF100151) waren 392 Patientinnen mit fortgeschrittenem, mehrheitlich metastasiertem HER2/neuüberexprimierendem Mammakarzinom randomisiert und mit dem 5-FU-Prodrug Capecitabin ± Lapatinib behandelt worden. Die Patientinnen waren bereits intensiv mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab vorbehandelt. Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse (ITT-Analyse bei 321 Patientinnen) waren die Patientinnen unter Lapatinib mit im Median 8,5 Monaten fast doppelt so lange ohne erneute Tumorpro-gression geblieben wie die Patientinnen, die kein Lapatinib erhalten hatten (8,5 vs. 4,5 Monate; p=0,00016). Damit wurde der primäre Studienendpunkt – die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) – bereits vorzeitig erreicht. Dies ist ein eindrucksvolles Ergebnis, betonte Prof. Michael Untch, Berlin-Buch. Die Rate der primär progredienten Patientinnen wurde im Vergleich zum Kontrollarm halbiert (11 % vs. 22 %). Die mediane Überlebenszeit lässt sich zu diesem frühen Auswertungszeitpunkt noch nicht angeben.

Die Nebenwirkungen (einschließliche Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom und Haut ausschlag) waren unter der Kombination Capecitabin-Lapatinib ähnlich wie im Kontrollarm. Hirnmetastasen traten bei den Patientinnen, die zusätzlich Lapatinib erhalten hatten, seltener auf, möglicherweise weil Lapatinib die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Untch sieht in Lapatinib/Capecitabin eine wirksame und zugleich gut verträgliche Kombination für Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom.

Lapatinib – dualer Wirkmechanismus

Zwei wichtige Vorteile von Lapatinib sind die kleine Molekülgröße (small molecule) und der duale Wirkmechanismus, ergänzte PD Dr. Diana Lüftner, Charité Berlin. Aufgrund der geringen Molekülgröße überwindet Lapatinib die Blut-Hirn-Schranke. Die hohe Wirksamkeit erklärt Lüftner damit, dass Lapatinib gleich zwei Rezeptoren der ErbB-Familie blockiert, den HER2 und den EGFR (epidermal growth factor receptor). Die Substanz hemmt daher neben den ErbB1-Homodimeren auch die ErbB1/2-Heterodimere und vermutlich auch die ErbB2/3-Heterodimere. Dies ist auch eine der möglichen Erklärungen, warum Lapatinib bei Patientinnen wirkt, die auf Trastuzumab nicht mehr ansprechen.

Rezidiviertes Ovarialkarzinom: Patientinnen profitieren von Topotecan Neue Daten gab es auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung auch zu dem Topoi-somerase-I-Inhibitor Topotecan (Hycamtin®), der für die Rezidivtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms zugelassen ist. Die Ergebnisse einer randomisierten 3-armigen Phase III-Studie der NOGGO (Nord-Ost-Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie) bestätigten die Topotecan-Monotherapie (1,25 mg/m², Tag 1-5, alle 3 Wochen) als Standard für Patientinnen mit Rezidiv nach platinhaltiger Primärbehandlung und einem rezidivfreien Intervall von bis zu 12 Monaten, betonte Dr. med. Jalid Sehouli, Charité Berlin. Die platinfreien Kombinationstherapien Topotecan/Etoposid bzw. Topotecan/Gemcitabin waren der Monotherapie nicht überlegen (Sehouli et al., #5030). Eine Phase I/II-Studie der NOGGO, die ebenfalls auf dem ASCO präsentiert wurde, unterstreicht zudem die gute Verträglichkeit und Handhabbarkeit der Kombination Topotecan/Carboplatin als Rezidivtherapie für Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinom nach Primärbehandlung mit Paclitaxel/Platin (Könsgen et al., #5089). Die Rezidivtherapie mit Topotecan/Carboplatin soll in einer randomisierten Phase III-Studie der NOGGO weiter validiert werden.

Innovative Substanzen in der Onkologie-Pipeline

In der Pipeline von GlaxoSmithKline befinden sich weitere innovative Substanzen für die Behandlung von Tumorpatienten, erläuterte Dr. Jürgen Dethling, Fachbereichsleiter Onkologie bei GSK. Im Zulassungsverfahren sind Nelarabin (Atriance®) für die Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL) sowie eine Vakzine (Cervarix®) gegen HPV 16/18, dem primären Auslöser des Zer-vixkarzinoms. „Nelarabin wurde in Zusammenarbeit mit dem US-amerikanischen Tumorzentrum NCI entwickelt und induziert selbst bei Patienten, die auf die gängi-gen Chemotherapien nicht adäquat ansprechen, noch komplette Rückbildungen der Erkrankung“, betonte Dethling. In der klinischen Phase III-Studienprüfung sind der VEGF-Inhibitor Pazopanib zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom, der NK1-Antagonist Casopitant und der TPO-Agonist Eltrombopag zur Behandlung von Thrombozytopenie.

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