Neuartiger Vektor zur Verbesserung der Gentherapie von lebensbedrohlichen Erbkrankheiten, von AIDS und Krebs

Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts konstruieren Vektor mit besonderen Vorteilen für den Gentransfer in Stammzellen und Monozyten. Die Entwicklung dieses PBj-Vektors eröffnet neue Perspektiven, die Behandlungsmöglichkeiten in der Gentherapie auszuweiten. Der neu entwickelte Vektor integriert stabil chromosomal und bewirkt somit eine dauerhafte genetische Modifikation. Damit wird eine grundlegende Voraussetzung für einen länger dauernden therapeutischen Effekt erfüllt.

Wissenschaftlern um Klaus Cichutek und Matthias Schweizer ist es gelungen, einen Gentransfervektor mit neuartigen Eigenschaften zu konstruieren. Dieser PBj-Vektor erlaubt es nun, Gene in Zellen, die sich vollständig im Ruhezustand befinden, einzuführen und in deren Erbgut zu verankern. Dies war das bisher unerreichte Ziel, wenn bei einer Gentherapie Stammzellen eingesetzt werden sollten. Diese konnten bisher erst nach einer Aktivierung aus dem Ruhezustand und einer damit einher gehenden Änderung der Stammzelleigenschaften genetisch modifiziert werden.

Die Forscher der Abteilung Medizinische Biotechnologie des Paul-Ehrlich-Instituts beschrieben eine entscheidende Verbesserung der bisher wenig erfolgreichen Genübertragung in menschliche Fibroblasten und bestimmte Immunzellen, den so genannten Monozyten, die sich alle in vollständigem Ruhezustand befinden. Davon wird auch der Stammzell-Gentransfer profitieren. „Der Gentransfer in so genannte G0-Zellen, sich im vollständigen Ruhezustand befindende Zellen, ist der erste Schritt zu einer wirksameren Gentherapie lebensbedrohlicher Erbkrankheiten, von AIDS oder Krebs“, erklärt Klaus Cichutek die Bedeutung der Arbeit. Bei diesen Gentherapien werden genetisch modifizierte Monozyten oder Blutstammzellen eingesetzt. Die viel versprechenden Forschungsergebnisse wurden jetzt vorab online in der wissenschaftlichen Zeitschrift „Molecular Therapy“ der „American Society of Gene Therapy“ veröffentlicht (Muhlebach et al., Stable Transduction of Primary Human Monocytes by Simian Lentiviral Vector PBj. Mol Ther. 2005 Sep 5; doi:10.1016/j.ymthe.2005.06.483)

Weltweit wurden bisher etwa hundert Gentherapie-Ansätze zur Behandlung schwerer Erbkrankheiten, wie der schweren Immunschwächekrankheit „Severe Combined Immunodeficiency Disease“ (SCID-X1), klinisch erprobt. Die SCID-X1-Gentherapie wurde in Paris und London erfolgreich durchgeführt und gilt als Durchbruch der Gentherapie. Bei ähnlichen Therapieansätzen unter Verwendung modifizierter Blutstammzellen könnte durch den Einsatz des neu entwickelten PBj-Vektors eine Steigerung der Gentransfereffizienz unter Erhalt der Stammzelleigenschaften und damit eine bessere Wirksamkeit erzielt werden. Der PBj-Vektor gehört wie ein in den USA zur AIDS-Gentherapie eingesetzter HIV-Vektor zu den so genannten lentiviralen Vektoren. Bei drei der etwa zehn erfolgreich mit lentiviralen Vektoren behandelten SCID-X1-Patienten wurde als Nebenwirkung eine Leukämieentwicklung beobachtet. Auch dieses Risiko könnte womöglich durch den Einsatz des PBj-Vektors verringert werden, weil als weniger risikoreich geltende Steuersignale, so genannte SIN-LTR („Self-inactivating Long Terminal Repeat“)-Elemente, dort eingebaut werden können.

Monozyten, auf die mittels PBj-Vektor Tumorantigen- oder HIV-Gene übertragen werden, könnten eingesetzt werden, um eine Immunantwort gegen Krebszellen bzw. gegen HIV-infizierte Zellen hervorzurufen. Mit einem solchen Ansatz könnten Fortschritte bei der Krebs- und AIDS-Gentherapie erzielt werden. Der Gentransfer in Blutstammzellen und Monozyten für die AIDS- und Tumor-Therapie steht im Vordergrund der weiteren Arbeiten des Paul-Ehrlich-Instituts.