Neue Daten zu Glivec

Langanhaltende Wirksamkeit unter der zugelassenen Tagesdosis von 400 mg und Potenzial für ein verbessertes Ansprechen bei einer höheren Dosis

• Die 42-Monats-Daten der IRIS-Studie zeigen eine bemerkenswerte Gesamtüberlebensrate von 91% bei Patienten, die die empfohlene Tagesdosis von 400 mg einnehmen.
• Die Analyse einer Subgruppe ergibt eine Rate von 98% für das progressionsfreie Überleben bei Patienten, die ein besseres molekulares Ansprechen erreichen.
• Die zweite Studie belegt, dass Patienten unter einer Dosis von 800 mg/Tag ein stärkeres molekulares Ansprechen erzielten als Patienten unter der derzeit empfohlenen Tagesdosis von 400 mg.
• Die Patienten in beiden Studien waren neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

Neue Daten zu Glivec (Imatinib) zeigten, dass bei neu diagnostizierten Patienten mit einer bestimmten Form der Leukämie , die eine Tagesdosis von 400 mg erhielten, das Ansprechen auf die Therapie langfristig aufrechterhalten werden konnte. In einer gesonderten Studie wurde festgestellt, dass bei Patienten, die 800 mg/Tag erhielten, bessere Behandlungsergebnisse erzielt wurden als bei Patienten, die 400 mg/Tag erhielten. Bei Patienten, die 800 mg/Tag erhielten, lag die Wahrscheinlichkeit, ein besseres molekulares Ansprechen zu erreichen, höher.

Eine Aktualisierung der wegweisenden IRIS-(International Randomized Interferon versus STI571)-Studie wurde am 5. Dezember anlässlich des Jahreskongresses der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt. Die Studienergebnisse zeigten einen Zusammenhang zwischen einem raschen, frühen zytogenetischen Ansprechen und der Langzeitprognose während der Behandlung mit Glivec bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase einer Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) chronisch-myeloischen Leukämie (CML). Patienten, die ein zytogenetisches Ansprechen bereits frühzeitig in der Studie erreichten, hatten verbesserte Raten eines progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Patienten, die kein frühes Ansprechen erreichten.

In einer gesonderten Studie, die ebenfalls anlässlich des ASH-Kongresses vorgestellt wurde, stellten Untersucher am M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas, fest, dass Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase, die eine Tagesdosis von 800 mg Glivec einnahmen, eher ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreichten als Patienten, die die zugelassene Anfangsdosis mit 400 mg einnahmen. Zusätzlich zu einer höheren CCR-Rate wurde in der Studie festgestellt, dass 67% der Patienten, die 800 mg/Tag einnahmen, ein besseres molekulares Ansprechen (MMR) nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 19 Monaten erreichten, im Vergleich zu 47% der Patienten unter einer Therapie mit 400 mg/Tag nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten. MMR wird definiert als nahezu völlige Erkrankungsfreiheit auf molekularer Ebene. Das molekulare Ansprechen kann sich als möglicher neuer Maßstab zur Beurteilung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie und Krankheitsprognose erweisen.

„Je mehr Daten zu Glivec vorliegen, desto mehr erscheint es, dass die Patienten ein besseres Langzeitergebnis erzielen, wenn ihre ‘leukämische Last’ rasch reduziert wird, was, wie wir wissen, bei mehr Patienten mit einer optimierten Dosis erreicht werden kann,“ so Jorge Cortes, MD, Department of Leukemia, M.D., Anderson Cancer Center. „Diese neuen Daten zeigen, dass bei Patienten mit einem guten frühen Ansprechen der größte Schutz vor einem Rückfall erreicht werden kann.“

Einzelheiten zur Studie

Abstract # 21: Guilhot F. im Namen der IRIS-Studiengruppe. Ein dauerhaftes Ansprechen und hohe Raten eines zytogenetischen Ansprechens führen zu einem Langzeitnutzen bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase einer chronisch-myeloischen Leukämie, die mit Imatinib behandelt werden: Aktualisierung der IRIS-Studie

Die Studie wurde bei 1.106 Patienten durchgeführt. Bei der Nachuntersuchung nach 42 Monaten hatten 98% der neu diagnostizierten Patienten, die mit Glivec behandelt wurden, ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erzielt, während 91% ein größeres zytogenetisches Ansprechen (MCR) und 84% ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreicht hatten.

Bei Patienten, die ein CCR und eine 1000-fache (3 log) oder stärkere Reduktion auf der Ebene der Bcr-Abl-Transkripte – d.h. ein molekulares Ansprechen – nach 12 Monaten erreicht hatten – lag die Wahrscheinlichkeit, progressionsfrei zu bleiben, bei 98% nach 42 Monaten im Vergleich zu 90% für Patienten mit CCR und einer Reduktion von Bcr-Abl-Transkripten um das weniger als 1000-fache und 75% für Patienten, die kein CCR erreicht hatten.

Das Ansprechen auf Glivec erwies sich als dauerhaft bei der Nachuntersuchung nach 42 Monaten: es wurde eine Rate von 91% von Patienten ermittelt, bei denen das CHR aufrechterhalten wurde, 91% der Patienten, bei denen das MCR und 87% der Patienten, bei denen das CCR aufrechterhalten werden konnte.

Bei CML entspricht ein molekulares Ansprechen dem Verschwinden oder einer Reduktion der Menge von Bcr-Abl-Transkripten, die das abnorme Protein produzieren, das für die Stimulation der Proliferation der weißen Blutkörperchen bei CML-Patienten verantwortlich ist. CHR bezeichnet die Normalisierung des Blutbilds über mindestens vier Wochen. Die Zellen, die das Philadelphia-Chromosom enthalten (die genetische Anomalie, die die meisten Fälle von CML charakterisiert), können jedoch noch vorhanden sein. Bei Erreichen eines MCR sind weniger als 35% Zellen feststellbar, die das Philadelphia-Chromosom enthalten.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer First-line-Therapie mit Glivec in dieser Studie waren hämatologische und hepatische Toxizitäten; sie umfassten eine schwere (NCI-Grad 3/4) Neutropenie (16,2%), Anämie (4,0%), Thrombozytopenie (9,3%) und erhöhte Leberenzymwerte (5,4%). Andere medikamentenbedingte Nebenwirkungen traten bei 15,8% der Patienten auf.

Abstract #999: Cortes J. et al. Hochdosierte Imatinibmesylat-Therapie bei Patienten mit zuvor unbehandelter chronisch-myeloischer Leukämie in der frühen chronischen Phase

Die zweite Studie, die von Forschern am M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas, durchgeführt wurde, bestand aus drei aufeinanderfolgenden Studien. In diesen Studien wurden insgesamt 222 zuvor unbehandelte Patienten in der frühen chronischen Phase einer CML in zwei Gruppen aufgeteilt. In einer Gruppe wurden die Patienten mit einer Tagesdosis von 400 mg Glivec behandelt, während eine andere Gruppe mit 800 mg/Tag behandelt wurde. Die mediane Nachbeobachtungsdauer bei den Patienten unter der Therapie mit 400 mg/Tag betrug 36 Monate und bei Patienten unter der Therapie mit 800 mg/Tag 19 Monate.

Bei den Patienten in der Gruppe mit der höheren Dosis wurde die Rate eines progressionsfreien Überlebens mit 99% nach 12 Monaten ermittelt im Vergleich zu einer Rate von 92% in der Standarddosis-Gruppe. Die Forscher schlossen daraus, dass die Glivec-Dosis mit 800 mg/Tag zu höheren Raten einer vollständigen zytogenetischen und molekularen Remission führte.

Die extramedulläre Toxizität (Toxizität außerhalb des Knochenmarks) war in den beiden Gruppen vergleichbar, eine Myelosuppression trat jedoch häufiger unter der hohen Dosis auf. Eine schwere (NCI-Grad 3/4) Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie traten bei 7%, 39% bzw. 27% der Patienten auf, die die hohe Dosis erhielten, sowie bei 4%, 20% bzw. 12% der Patienten, die die Standarddosis erhielten. Nach 12 Monaten lag die mediane tatsächlich verabreichte Dosis in der Hochdosis-Gruppe noch immer bei 800 mg/Tag; bei 40 der 112 (36%) auswertbaren Patienten war eine Dosisreduktion erforderlich. Bei den mit der Standarddosis behandelten Patienten lag diese Zahl vergleichsweise bei 7 von 43 (14%).

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