Warum aus einem gutartigen Polypen Darmkrebs wird

Mit DNA-Microarrays wies eine Leipziger Forschergruppe nach, warum sich aus gutartigen Darmpolypen nicht schneller bösartige Tumore entwickeln. Die Ursache liegt in der Ausschaltung des Onkogens Tcf-4 durch den Tumorsuppressor p53.

Eine Forschergruppe um Prof. Dr. Kurt Engeland von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universität Leipzig klärte jetzt mit Unterstützung des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) Leipzig und der Deutschen Forschungsgemeinschaft einen wesentlichen Schritt der Verwandlung eines harmlosen Adenoms in einen bösartigen Tumor, das Kolonkarzinom auf. Adenome sind kleine Ausstülpungen an der Darmwand, die wegen ihrer Form auch als Polypen bezeichnet werden. Mit Hilfe einer neuen Methode, der DNA-Microarray-Analyse, konnten die Wissenschaftler die Ursache für die Verwandlung des Polypen in ein Karzinom aufklären. Die Microarray-Technologie erlaubt die simultane Analyse einer Vielzahl von DNA-Sequenzen. In einem einzigen Experiment lässt sich gleichzeitig die Synthese-Aktivität von vielen tausend Genen verfolgen.

Die Adenome sind wie alle Zellveränderungen zurückzuführen auf Veränderungen in den Genen einer Zelle. Dass diese Veränderungen nicht gleich zu bösartigen Wucherungen werden, verhindern sogenannte Tumorsuppressoren. Das sind Eiweiße oder Proteine, die dafür sorgen, dass eine so geschädigte Zelle sich nicht teilen und den Gendefekt an eine Tochterzelle weitergeben kann. Der bekannteste und wohl auch wichtigste Tumorsuppressor ist ein Molekül namens p53. Dieses Protein wirkt wie eine Bremse für die Zellteilung. Sie wird immer dann eingeschaltet, wenn Gene in einer Zelle geschädigt sind. Die Gegenspieler der Tumorsuppressoren sind die Onkogene, Moleküle, die das Gewebewachstum stimulieren. Ein solches Onkogen ist der Genregulator Tcf-4.

In einem Krebsgewebe sind diese Wachstumsmoleküle fälschlicherweise aktiviert, z. B in den länger bestehenden Adenomen des Darmes. Das Ergebnis ist, dass aus den gutartigen Adenomen bösartige Karzinome werden. Auf der Suche nach den Bremsmechanismen für das bösartige Wachstum stießen die Wissenschaftlerin Dr. Karen Rother und ihre Kollegen aus der Arbeitsgruppe um Prof. Engeland mit Hilfe der DNA-Microarray-Technologie auf die Verbindung zwischen dem Tumorsuppressor p53 und Tcf-4. p53 hemmt die Synthese von Tcf-4. Erst wenn p53 selbst durch Mutation geschädigt wird, geht seine Bremsfunktion verloren. Es entsteht ein bösartiger Tumor. Damit ist eine Erklärung gefunden, warum sich Adenome nicht viel schneller zu Karzinomen entwickeln.

Häufig liegen zwischen der frühen Veränderung wie der Aktivierung von Tcf-4 bis zur Entstehung eines bösartigen Tumors nach dem Verlust von p53 mehrere Jahre. Der Gastroenterologe Professor Dr. Joachim Mössner, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II, hat unlängst darauf hingewiesen, dass Vorsorgeuntersuchungen wegen der langsamen Entwicklung von Kolonkarzinomen von großer Bedeutung sind. Die Sterblichkeitsrate bei dieser Erkrankung ließe sich deutlich verringern, wenn Patienten mehr die einfachen Blut-Stuhl-Tests durchführen würden und von Darmspiegelungen, Koloskopien, ab dem 56. Lebensjahr Gebrauch machen würden. Bei einer Koloskopie lassen sich die frühen Formen des Darmkrebs problemlos entfernen. Die Wahrscheinlichkeit, keinen tödlichen Krebs zu entwickeln, ist dann sehr hoch.

Die Forschergruppe veröffentlichte ihre Erkenntnisse kürzlich in der Zeitschrift „Oncogene“.

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Prof. Dr. Kurt Engeland
Telefon: 0341 97 25 900
E-Mail: engeland@medizin.uni-leipzig.de